固有免疫系统是抵御细胞异常的第一道防线。环磷酸鸟苷 - 腺苷合成酶 - 干扰素基因刺激蛋白（cGAS-STING）通路可识别胞质双链DNA（dsDNA），而胞质dsDNA是基因组不稳定、病毒感染及细胞应激的典型标志，该通路也因此成为核心感知机制。

激活STING可诱导I型干扰素与炎症细胞因子释放，进而促进树突状细胞成熟、增强抗原提呈、激活T细胞，并重塑肿瘤免疫微环境，最终发挥抗肿瘤免疫作用。鉴于cGAS-STING通路在免疫监视中的关键地位，该通路已成为热门治疗靶点，多款STING激动剂也已进入临床试验阶段。

但目前基于STING的疗法在临床转化中仍面临两大难题。第一，环二核苷酸及新型小分子模拟物等传统STING激动剂普遍存在药代动力学性质不佳、体内清除速度快、肿瘤靶向性差等问题。第二，高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）常会削弱STING单药疗效，在T细胞浸润不足的“冷肿瘤”中这一问题尤为突出。

因此，现阶段cGAS-STING疗法常与程序性死亡配体1（PD-L1）抗体等免疫检查点抑制剂联用。但联合用药会增加安全风险，同时提升药代动力学研究难度。故而，开发可实现精准递送、并将STING激活与免疫调控有机结合的新策略，对推动cGAS-STING相关疗法发展至关重要。

现有多项研究尝试联合cGAS-STING激活与PD-L1抑制，以提升治疗效果。例如，Wang团队构建了基于碳点的蛋白降解靶向嵌合体（CDTACs），可实现STING激活与PD-L1降解，但其细胞摄取还需配合模拟断食饮食干预。

Mi团队研发了共载2,3-cGAMP与PD-L1 siRNA的纳米颗粒，体内实验显示出良好的抗肿瘤活性。现有方案大多依靠STING激动剂或金属离子激活STING通路，而生理状态下，天然cGAS-STING信号通路由短链dsDNA启动。

TfR/PD-L1双特异性DNA纳米结构的示意图（图源自Advanced Science）

本文构建了一种DNA纳米装置平台，该平台既可激活cGAS-STING通路，又搭载靶向溶酶体的适配体嵌合体（STTAC）以下调PD-L1。研究利用适配体靶向肿瘤特异性溶酶体相关转铁蛋白受体（TfR），特异性介导PD-L1降解。同时，溶酶体呈酸性环境，其中的氧化锌（ZnO）发生溶解，触发Zn²⁺依赖型DNA酶（I-R3）发生剪切反应，释放可激活cGAS的短链dsDNA片段，高效启动cGAS-STING通路。

实验证实，该DNA纳米装置可有效重塑免疫抑制型TME，在小鼠4T1乳腺癌模型中显著抑制原发肿瘤生长与肿瘤转移。本研究提供了一种基于DNA的治疗新策略，在肿瘤免疫治疗领域具备广阔应用前景。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.75855