代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是一个日益严重的全球健康问题。由固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）介导的肝脏_de novo_脂质合成（DNL）增加是MASLD的一个标志性特征。然而，调控SREBP1转换的翻译后机制仍知之甚少。内质网相关降解（ERAD）途径确保蛋白质的质量和数量控制，但其在肝脏脂质代谢中的作用尚不明确。

2026年5月21日，中国医学科学院北京协和医学院冷泠和美国坦普尔大学Juncheng Wei共同通讯在Journal of Hepatology在线发表题为“MARCHF6 orchestrates hepatic lipid homeostasis by targeting SREBP1 for ER-associated degradation”的研究论文。该研究构建了肝脏特异性Marchf6基因敲除（Marchf6^Alb）小鼠细胞系和类器官，用以评估在正常饲料、高脂饮食（HFD）和西方饮食（WD）条件下，Marchf6缺失对肝脏脂质代谢的影响。通过RNA测序、蛋白质组学、生物化学及分子生物学分析，鉴定了由MARCHF6调控的分子通路。在原代肝细胞、人肝癌细胞和类器官中进行功能研究，以确定MARCHF6与SREBP1之间的机制性联系。

结果显示在MASLD小鼠模型和人类患者中，肝脏MARCHF6的表达均显著降低。肝脏特异性Marchf6基因缺失加重了肝脏脂质积聚、纤维化和炎症。转录组学和蛋白质组学分析显示，Marchf6Alb小鼠肝脏中脂肪生成基因上调，且SREBP1蛋白水平显著升高。机制上，MARCHF6直接与SREBP1相互作用并使其泛素化，从而将其靶向至蛋白酶体进行降解。MARCHF6的缺失延长了SREBP1的半衰期，驱动了过度的DNL。综上，MARCHF6-ERAD是肝脏脂质代谢的关键调控因子，其作为一种固醇结合蛋白来控制SREBP1的转换。MARCHF6的下调促进肝脏脂肪变性和MASLD进展，凸显了MARCHF6作为MASLD干预潜在治疗靶点的重要性。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是一个日益严峻的全球健康问题，其疾病谱涵盖从单纯性脂肪变性到纤维化及代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）是一种关键的内质网定位脂质传感器和转录因子，在其N端成熟片段经剪切和核转位后，可调控从头脂肪生成（DNL）。

SREBP1水平升高与MASLD患者密切相关，在小鼠体内实验性表达SREBP1可驱动过度脂肪生成和肝脏脂肪变性。这些发现凸显了精确调控SREBP1蛋白水平以预防疾病进展的关键必要性。值得注意的是，全长内质网定位的SREBP1半衰期极短（约0.5小时），提示其丰度受到严格调控。SREBP1可通过泛素-蛋白酶体降解途径和溶酶体介导的降解途径两种方式被降解。然而，目前对内质网定位SREBP1降解的详细分子机制仍知之甚少。

内质网相关蛋白降解（ERAD）是一种关键机制，通过靶向错误折叠蛋白和功能性蛋白进行蛋白酶体降解，以确保蛋白质的质量与数量控制。ERAD失调与多种疾病相关，包括糖尿病、肥胖症、神经退行性疾病和心血管疾病。在ERAD特异性E3泛素连接酶中，HRD1和MARCHF6是从酵母到人类等真核物种中进化上最为保守的。尽管这些连接酶在ERAD通路中并行发挥作用，但它们表现出不同的蛋白质结构和底物特异性，反映了各自独特的生物学功能。虽然作者近期的研究表明HRD1-ERAD在调控肝脏多个过程中发挥关键作用，但MARCHF6-ERAD的肝脏功能在很大程度上仍未被探索。

图1.全文总结图（摘自Journal of Hepatology ）

在本研究中，作者发现MARCHF6在患有MASLD的小鼠和人类患者中表达均显著降低。MARCHF6缺乏会促进肝脏脂质蓄积、纤维化和炎症。MARCHF6作为一种胆固醇结合蛋白，可抑制脂肪生成基因的表达。MARCHF6缺失导致SREBP1水平升高，从而将MARCHF6-ERAD与DNL调控联系起来。SREBP1是MARCHF6-ERAD的直接底物，提示这是一种肝脏脂质稳态的新型调控机制。基于这些发现，作者得出结论：MARCHF6-ERAD作为一种脂质哨兵，通过调控SREBP1的泛素化和周转来调节肝脏脂质代谢；其失调是MASLD进展的关键驱动因素。因此，靶向MARCHF6-ERAD为MASLD提供了一种新的治疗策略。

参考消息：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(26)00284-9