Autophagy：锁定“风暴”源头，中国医学科学院张靖溥等团队发现自噬蛋白ATG10S能以双重锁定方式关闭细胞因子风暴的“总开关”

2026-06-08 13:27:44
来源：医药头条

细胞因子风暴以促炎性细胞因子的过度释放为特征，导致多种疾病的严重程度增加和急性加重。由于炎症级联反应具有复杂且多因素的性质，目前靶向单一细胞因子的治疗方法效果有限。

2026年5月26日，中国医学科学院北京协和医学院张靖溥和Miao-Qing Zhang共同通讯在Autophagy在线发表题为Dual mechanism of human ATG10S in suppressing MEF2A-Driven pro-inflammatory responses的研究论文。

该研究报告了人类ATG10S——一种自噬相关蛋白ATG10的新型同源异构体——作为细胞因子风暴的潜在抑制剂。利用SARS-CoV-2刺突蛋白（S蛋白）或脂多糖（LPS）诱导的促炎性斑马鱼模型以及共培养的人源细胞模型，作者发现ATG10S显著降低了关键促炎性细胞因子（IFNA、IFNG、IL1B、IL6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）/TNFA、IL8和CCL2）的表达，而这些细胞因子均受肌细胞增强因子2A（MEF2A）的转录调控。

在机制层面，ATG10S直接结合MEF2A的D61/D63残基，通过MAP1LC3B/LC3B相互作用促进其选择性自噬溶酶体降解；同时，它还与MAPK7/ERK5竞争结合MEF2A，从而破坏Toll样受体4（TLR4）-MAPK7-MEF2A信号轴。这一双重机制既降低了MEF2A的蛋白水平，又抑制了其转录活性，从而减轻了细胞因子的过度产生。

重要的是，ATG10S能够恢复因炎症刺激而受损的自噬流，并且具有高度的特异性，不影响无关的转录因子。这些发现确立了MEF2A作为细胞因子风暴关键调控因子的地位，并揭示了ATG10S是一种独特的巨自噬/自噬相关免疫调节因子，它整合了选择性自噬降解与转录干扰两种功能。

该研究为自噬介导的炎症调节提供了机制性见解，并凸显了ATG10S作为治疗细胞因子风暴相关疾病的一种有前景的候选药物。

细胞因子风暴是一种系统性炎症反应，其特征为炎性细胞因子的过度产生和释放，导致多器官功能衰竭和高死亡率。该反应对人类健康构成严重威胁，并发生于多种疾病及免疫疗法中，包括重症COVID-19、脓毒症、急性肺损伤、自身免疫性疾病以及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。

细胞因子风暴是疾病从轻/中度向重症/危重症转变的标志。例如，在由SARS-CoV-2引起的COVID-19中，病毒的快速复制导致I型和III型干扰素释放延迟，同时伴随产生高水平促炎性细胞因子（包括IFNA、IFNG、IL1B、IL6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL8和CCL2）的炎性巨噬细胞积聚。这一级联反应最终触发细胞因子风暴，导致肺组织损伤和呼吸衰竭。然而，SARS-CoV-2诱导细胞因子风暴的分子机制仍知之甚少。

目前，细胞因子风暴的治疗主要依赖非选择性抗炎药物，例如糖皮质激素（最广泛使用且有效的免疫抑制剂）和秋水仙碱。然而，由于其严重的副作用，这些疗法通常仅限于急性期或危重期使用。近年来，靶向抗细胞因子疗法已出现，例如托珠单抗（抗IL-6受体）、阿那白滞素（抗IL-1受体）和阿达木单抗（抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）），这些药物已在临床上应用。

然而，这些药物靶向单一的细胞因子或其受体。鉴于细胞因子风暴涉及多种促炎性细胞因子的同时过度产生，这些细胞因子形成了复杂的调控性“细胞因子级联反应”，因此，靶向单一细胞因子往往不足以控制病情，并可能引发代偿性免疫应答。

因此，有效的治疗策略应能同时靶向多种炎症介质。多种药物联合疗法因存在交互性毒副作用以及多种药理学机制不协调等问题而难以实施。尽管有研究表明抑制特定的单一细胞因子可能减轻细胞因子风暴，但临床证据仍然有限。因此，迫切需开发能够安全且同时调控多种促炎性细胞因子表达和释放的新型治疗药物。

图1.人ATG10S抑制mef2a驱动的促炎反应的双重机制（摘自Autophagy）

TLR4（Toll样受体4）信号通路因其在启动和传播细胞因子风暴中的关键作用而受到越来越多的关注。TLR4广泛表达于免疫细胞中，包括单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞。它识别病原体相关分子模式（PAMP）和危险/损伤相关分子模式（DAMP），并能直接结合SARS-CoV-2刺突（S）蛋白和脂多糖（LPS）。

激活后，TLR4触发两条主要的下游通路：MYD88依赖性信号通路和TRIM69/TRIF依赖性信号通路。MYD88依赖性通路主要诱导促炎性细胞因子的表达，而TRIM69依赖性通路则促进I型干扰素和趋化因子的产生。激活的TLR4招募适配蛋白（如MYD88和TRIM69），这些蛋白进而激活包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族在内的多条下游激酶级联反应。其中，MAPK7/ERK5（丝裂原活化蛋白激酶7）是一种非典型MAPK，参与炎症、细胞凋亡和细胞存活过程。

通过激活转录因子如MEF2（肌细胞增强因子2）和NFKB（核因子κB），MAPK7促进促炎性细胞因子（包括IL6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和CCL2）的转录。然而，TLR4-MAPK7信号轴在细胞因子风暴发病机制中的确切作用仍不清楚，有待进一步研究。

MEF2A是MEF2转录因子家族的一员，参与广泛的生物学过程，包括神经分化、肌肉发育、细胞增殖和细胞凋亡。MEF2A在不同物种间呈现高度序列保守性，人类与斑马鱼之间的同源性约为72.7%。在结构上，MEF2A在N端含有一个高度保守的MADS-box和MEF2结构域，在C端含有一个转录激活结构域。

MEF2结构域包含一个辅助因子相互作用区域，该区域可招募调控蛋白以促进靶基因的转录。临床研究报告指出，在经历细胞因子风暴的患者中，MEF2A水平显著升高。然而，MEF2A是否作为细胞因子风暴的关键调控因子仍不清楚，且至今尚无靶向MEF2A的药理学制剂被报道。

巨自噬/自噬是一个高度保守的多步骤过程，其中功能异常的蛋白质和细胞器被分隔进入双层膜的自噬体，并在与溶酶体融合后被降解。自噬日益被认为是炎症的关键调控因子，可通过降解炎症介质来调节免疫应答并防止过度炎症。

作者先前鉴定了一个自噬相关蛋白ATG10的新型人类亚型，命名为ATG10S，该亚型由单个外显子缺失产生，编码一个184个氨基酸的蛋白质，内源性表达水平较低。ATG10S的过表达可增强自噬通量、激活固有免疫应答，并抑制多种病毒的复制，展现出广谱抗病毒活性。

此外，ATG10S能转位至细胞核并发挥转录因子的功能，使其成为抗病毒候选化合物筛选的潜在靶点。为满足后续研究及实际应用中对ATG10S蛋白的需求，作者异源表达并纯化了人源ATG10S蛋白。纯化的ATG10S蛋白高度稳定，并能通过网格蛋白介导的内吞作用高效内化进入细胞，重现细胞内过表达ATG10S的生物学功能。它能选择性靶向病毒感染的细胞，表现出高抗病毒活性和低细胞毒性。然而，ATG10S在调控细胞因子风暴中的潜在作用尚待探索。

该研究利用巨噬细胞特异性转基因斑马鱼品系Tg(mpeg1:eGFP)，建立了由SARS-CoV-2 S蛋白或LPS诱导的促炎性应答体内模型。为模拟炎症微环境并探讨ATG10S的抗细胞因子风暴机制，作者建立了使用单核细胞来源的巨噬细胞（MDM）和人支气管上皮细胞（BEAS-2B）的体外共培养模型，并用S蛋白或LPS进行刺激。

作者的研究结果表明，ATG10S表现出显著的抗炎活性，并能有效抑制由S蛋白或LPS诱导的多种促炎性细胞因子的表达。此外，作者确定了MEF2A是介导这种广谱抗炎效应的关键靶点。这些发现为进一步开发ATG10S蛋白作为细胞因子风暴的治疗候选药物提供了理论依据，并突显了MEF2A作为新型抗炎药物发现中一个极具前景的分子靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2676074