JCI：山东大学赵伟团队首次揭示，多胺如何“扣押”cGAMP，抑制STING抗肿瘤免疫

2026-06-08 14:27:44
来源：医药头条

环状二核苷酸2′3′-环鸟苷单磷酸-腺苷单磷酸作为核心免疫递质，在组织间传播干扰素基因刺激因子依赖的先天免疫；然而，微环境代谢物如何调控其时空动态仍不清楚。

2026年6月1日，山东大学赵伟团队在Journal of Clinical investigation在线发表题为Polyamine sequestration of 2′3′-cGAMP constrains intercellular transmission and STING engagement to subvert antitumor immunity的研究论文。

该研究发现，肿瘤微环境中高水平的多胺（精胺和亚精胺）会直接“扣押”cGAMP分子，形成聚合物样聚集体，阻断cGAMP的细胞间传递，并削弱其与STING受体的结合，从而抑制I型干扰素应答，帮助肿瘤实现免疫逃逸。

2′3′-环状GMP-AMP是一种环状二核苷酸第二信使，作为干扰素基因刺激因子的内源性配体，桥接通过环GMP-AMP合酶的胞质DNA感知以协调先天免疫。cGAS检测胞质中出现的外源或自身DNA，然后合成2′3′-cGAMP，后者扩散到整个细胞并直接结合STING。

2′3′-cGAMP的结合诱导STING寡聚化并从内质网转运至高尔基体，触发TBK1-IRF3信号传导，并诱导I型干扰素产生以及NF-κB介导的炎性细胞因子和趋化因子。

此外，2′3′-cGAMP作为核心免疫递质，通过间隙连接、转运蛋白、细胞外囊泡和病毒颗粒传播，以放大STING激活并协调跨细胞类型的免疫应答。虽然2′3′-cGAMP的传播和活性对于协调抗病原体和抗肿瘤免疫至关重要，但其失调会驱动自身免疫、慢性炎症和癌症进展。

机理模式图（图源自Journal of Clinical investigation）

在这里，研究人员鉴定出多胺作为控制2′3′-cGAMP功能的关键变阻器。机制上，多胺将2′3′-cGAMP螯合成聚合物样聚集体，阻断细胞间传播，并通过降低配体-受体结合亲和力抑制细胞内STING激活。亚精胺/精胺N1-乙酰转移酶1是多胺分解代谢的限速酶，其缺失会升高多胺水平，从而捕获胞外2′3′-cGAMP并抑制STING激活。

内源性2′3′-cGAMP与SAT1稳定剂N1,N11-二乙基去甲精胺的协同给药恢复了2′3′-cGAMP的生物利用度和STING信号传导，促进了I型干扰素应答，将免疫抑制性肿瘤重编程为免疫活性状态，并增强了肿瘤清除。

该研究确立了多胺-cGAMP相互作用作为组织水平免疫的关键时空调控机制，为代谢物介导的环GMP-AMP合酶-STING调控跨疾病提供了一个统一模型。

参考消息：https://www.jci.org/articles/view/201460