铁死亡是一种铁依赖性的、非凋亡性的细胞死亡形式，其特征是活性氧积累和过度的脂质过氧化。经典的铁死亡诱导剂（如erastin和RSL3）靶向由溶质载体家族7成员11、谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶4组成的通路。

相反，铁死亡可被抗氧化小分子如去铁胺、ferrostatin-1和liproxstatin-1抑制，或被铁活化化合物促进。铁死亡失调促进了从癌症到缺血再灌注损伤的疾病。除了GPX4通路外，还存在几种不依赖GPX4的防御机制，包括铁死亡抑制蛋白1和代谢抗氧化剂如7-脱氢胆固醇。然而，内源性铁螯合代谢物在铁死亡中的作用仍有待充分阐明。

精胺是一种普遍存在的多胺，对细胞稳态至关重要，并有助于DNA稳定、RNA加工、蛋白质合成和离子通道调控。它由亚精胺通过精胺合酶（spermine synthase）合成，其在细胞和组织中的浓度通过合成、降解和转运的协调途径进行调节。与亚精胺一起，精胺支持细胞生长、应激适应和长寿。精胺代谢失调与多种恶性、神经退行性和炎症性疾病有关。

机理模式图（图源自Nature）

在此，研究人员鉴定出精胺—一种来源于亚精胺的多胺—作为一种内源性铁螯合剂，可直接抑制铁死亡。通过整合代谢组学、稳定同位素示踪以及精胺与Fe²⁺离子相互作用的生物物理研究，证明ALDH18A1促进了一条替代性的谷氨酰胺依赖性精胺从头合成途径。该过程限制了肝细胞癌中的铁可用性和脂质过氧化。

通过基因敲除、使用腺相关病毒递送的短发夹RNA或小分子抑制剂YG1702对ALDH18A1进行遗传或药理学抑制，可触发铁死亡并损害自发性和化学诱导的肝癌发生。相反，补充精胺可保护多个组织（包括肝脏、肠道和肾脏）免受铁死亡相关的缺血再灌注损伤。这些发现揭示了一个与病理生理相关的代谢回路，其中精胺介导的铁螯合抑制了铁死亡。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10597-2