痛风性关节炎（GA）已成为全球日益严峻的公共卫生问题，该病属于代谢性疾病，核心特征为高尿酸血症，会导致关节内形成并沉积针状单钠尿酸盐（MSU）晶体。GA急性发作时，受累关节会出现剧烈疼痛、肿胀、发红，严重影响患者日常活动与生活质量。

巨噬细胞吞噬并识别MSU晶体后，会促使ROS大量生成，进而激活NOD样受体热蛋白结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体，释放多种炎症因子，最终诱发急性GA。目前治疗急性GA的一线药物包括秋水仙碱、非甾体抗炎药（NSAIDs）与糖皮质激素，但长期使用会产生明显不良反应，难以用于反复发作或慢性患者。

更突出的问题是药物缺乏靶向性：广谱抗炎药无法精准作用于关节局部炎症微环境，也不能高效清除ROS，临床靶向治疗需求亟待满足。

多项研究证实，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2（NOX2）催化生成大量ROS，是GA关节急性炎症级联反应的核心驱动因素。然而目前尚无专门调控ROS稳态的上市药物，研发靶向NOX2-ROS通路的新型疗法迫在眉睫，临床也缺少可精准调控ROS的干预手段。

因此，开发能够同时实现ROS源头抑制与微环境清除的新技术成为研究热点。关节腔沉积的MSU晶体、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）等氧化物质，可直接激活巨噬细胞内的NOX2。gp91phox是NOX2复合物的催化核心亚基，其表达与活化水平和巨噬细胞炎症状态密切相关。

gp91phox不仅决定NOX2的催化活性，也是氧化应激与炎症信号之间的关键连接分子，是GA精准治疗的理想靶点。研究中常用的NOX2抑制剂，存在脱靶毒性、靶向递送效率低等缺陷；同时NOX2定位于细胞膜，传统干预手段难以在膜微环境中对其实现有效调控。

溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）是近年兴起的前沿技术，利用细胞膜蛋白内吞机制实现靶蛋白的精准降解，已成功应用于肿瘤免疫治疗，用于降解膜蛋白靶点。LYTACs必须完整递送至病灶才能发挥疗效，目前仍缺少高效的体内靶向递送系统。小分子药物组织穿透能力弱，导致LYTACs难以在病变组织有效富集，不仅药效下降，还会因非特异性降解正常组织蛋白引发毒副作用。

纳米载体递送系统为此类难题提供了可行的解决思路。纳米载体凭借实体瘤高通透性和滞留效应，可实现被动靶向并在病变组织大量蓄积，显著提升病灶局部药物浓度。同时，纳米载体的内吞-溶酶体转运通路与LYTACs的作用机制天然契合，二者联用可协同促进药物进入溶酶体，提升致病蛋白的降解效率。

痛风进展与ROS密切相关，病灶内ROS瞬时大量爆发，仅依靠LYTACs技术无法实现有效干预。理想的治疗方案需同时抑制NOX2介导的ROS生成、清除微环境中已蓄积的ROS，协同增强抗炎效果。多种天然活性化合物具备优异抗氧化能力：姜黄素依靠酚羟基直接中和各类自由基；白藜芦醇可激活核因子E2相关因子2/抗氧化反应元件（Nrf2/ARE）通路，增强细胞抗氧化应激能力。

将植物源抗氧化活性物质与多功能纳米平台结合，为疾病干预开辟了新方向，该理念被定义为植物纳米诊疗一体化：以植物活性成分为基础，融合成像、精准递送与治疗功能。将天然ROS清除剂整合至纳米载体中，可构建集“源头抑制+微环境清除”于一体的功能性纳米LYTACs体系，有望实现从分子干预到微环境重塑的综合治疗，为痛风的临床精准治疗提供新方向。

TPR-LYTACs用于急性痛风性关节炎活性氧源头-微环境双通路调控的示意图（图源自Advanced Science）

本研究旨在同时清除病灶内已存在的ROS、阻断ROS爆发的催化通路。基于植物纳米诊疗一体化理念，选取绿茶茶多酚、槐米花芦丁两种天然抗氧化活性物质，通过分子自组装构建茶多酚-芦丁纳米核心（TPR）。二者均含有酚羟基，可通过供电子、供氢方式高效清除ROS；经酸化处理的芦丁（A-Rutin）还具有近红外二区（NIR-II）固有荧光特性，既可用作ROS清除剂，也为构建LYTACs纳米核心奠定了分子基础。

参考抗体药物偶联技术，在TPR纳米核心上偶联靶向NOX2（gp91phox）的特异性抗体与马来酰化牛血清白蛋白（Mal-BSA）。Mal-BSA可被巨噬细胞表面高表达的Ⅰ型清道夫受体（MSR1）特异性识别结合，借助该受体的溶酶体靶向转运通路，实现药物精准胞内递送。

最终成功制备兼具近红外二区荧光成像（NIR-IIFL）、ROS清除功能，且可双重靶向NOX2与MSR1的TPR-LYTACs纳米材料。TPR-LYTACs可同时在细胞外与细胞内发挥作用。综上，TPR-LYTACs构建了ROS清除、源头阻断双通路作用模式，为痛风及各类炎症性疾病的精准治疗提供了全新策略。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.75889