乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，2020年全球新发病例约226万，首次超过肺癌。尽管早期诊断和治疗的进步显著提高了五年生存率，但复发转移仍是导致患者死亡的主要原因。一个令人困惑的临床现象是：部分患者在成功治疗原发肿瘤后十几年甚至二十多年才出现复发，且骨是最常见的远处转移部位之一。这种“潜伏”行为源于少量乳腺癌细胞转移到骨髓后进入一种可逆的休眠状态，它们长期“装死”以逃避免疫监视和药物杀伤，待到时机成熟再“苏醒”形成转移灶。

近期发表在 Bone Research 上的一项前沿研究，由意大利拉奎拉大学科研团队完整揭开乳腺癌骨休眠的分子调控逻辑，明确 Notch2 是癌细胞长期潜伏的核心调控基因，同时发现 CD177 等一批全新预后标志物，为乳腺癌防复发诊疗和靶向新药开发筑牢理论基础。

此前学界已经证实，骨髓内靠近骨面的骨内膜龛由 N 钙黏素阳性、CD45 阴性的纺锤形成骨细胞（SNO）组成，这类特殊基质细胞能够依托 Notch 相关信号把迁徙来的乳腺癌细胞禁锢在休眠状态，但 Notch 家族里结构高度同源的 Notch1 和 Notch2 具体谁发挥关键作用一直没有定论。

研究团队依托人原发乳腺癌病理组织、肿瘤组织芯片，搭配 MDA-MB231、T47D、ZR75D 等多株经典乳腺癌细胞开展免疫荧光与免疫组化检测，临床标本统计结果显示：原发肿瘤里 Notch1 阳性癌细胞数量远多于 Notch2 阳性细胞，而 T47 细胞天然高表达 Notch1、几乎不表达 Notch2，将其与 SNO 成骨细胞共培养后，细胞增殖速率没有出现明显下降，无法进入休眠状态。这个对照实验直接排除 Notch1 参与骨内膜介导的癌细胞静息过程，锁定 Notch2 是唯一功能主导分子。

Notch1和Notch2在乳腺癌中的表达。

为从基因层面拆解休眠机制，研究人员分选出 MDA-MB231 细胞中 Notch2 高表达与 Notch2 低表达两个细胞亚群开展全转录组测序对比，基因富集分析结果出人意料：Notch1 高低表达的细胞之间通路变化零散、无统一规律，只有 Notch2 高表达细胞大量富集多能干细胞调控通路和造血干细胞特征基因，这类癌细胞会上调 CXCR4、CD34、TIE2 三种造血干细胞标志性基因。

体外细胞增殖实验更是直观证明：高表达这三种蛋白的乳腺癌细胞增殖活性大幅下降，完全契合休眠细胞周期停滞的生物学特征。

此外，研究还通过动物活体实验来进一步验证。研究选用免疫缺陷裸鼠，采用胫骨原位注射不同亚型癌细胞构建乳腺癌骨转移模型，通过 Micro-CT 连续追踪骨骼骨质变化。数据显示：注射 CXCR4 高表达癌细胞的小鼠出现溶骨性骨病灶的概率显著降低，而同时高表达 CXCR4 与 TIE2 的实验组，即便出现骨损伤，病灶体积也远小于基因低表达组别，从活体层面印证干细胞相关基因的上调会抑制癌细胞侵袭、促使其转向休眠表型！

与此同时，转录组大数据还挖掘出另一套休眠辅助调控通路，Notch2 高表达的乳腺癌细胞整体出现内质网应激激活特征，细胞内 PERK、CHOP、ATF4 等未折叠蛋白反应（UPR）关键分子表达显著上调，但应激通路里标志性 XBP 基因并未发生特征性剪切活化。已有大量临床研究证实 PERK 通路是癌细胞在恶劣微环境中存活的关键保障，这条应激轴被持续激活后，可以帮助休眠癌细胞耐受骨髓内部营养匮乏、氧化应激等不利条件，进一步延长潜伏周期，完善了 Notch2 调控休眠的多层次分子网络。

在海量差异表达基因里，研究最终筛选出休眠癌细胞特异性标志物 CD177，基因定量与蛋白染色双重验证结果表明，Notch2 高表达的休眠癌细胞普遍高表达 CD177；而构成骨内膜龛的 SNO 成骨细胞恰好特异性合成 CD177 的三种配体 Plaur、Itgam、Ceacam1，依靠蛋白之间特异性结合，成骨细胞牢牢黏附癌细胞，持续限制肿瘤细胞分裂增殖。

研究依托包含近 5000 例乳腺癌患者的公共预后数据库开展生存统计，Kaplan-Meier 生存曲线结果显示，CD177、Itgam、Ceacam1 基因高表达的乳腺癌患者总体生存期明显更长，唯独 Plaur 高表达和患者不良预后相关。同时细胞分选实验证实，CD177 高表达的癌细胞同步富集 CXCR4、CD34 以及 Notch2，细胞增殖能力显著弱于 CD177 低表达亚型，完整串联起 “Notch2 上调-CD177 升高-结合成骨细胞配体-癌细胞休眠” 整条调控链路。

放眼当下全球乳腺癌新药研发热潮，靶向清除休眠癌细胞是热门突破口，已有羟氯喹联合依维莫司的相关 II 期临床试验取得亮眼临床数据，而本研究发现的 Notch2、CD177、CXCR4 等关键分子拥有双重临床落地价值。一方面，这些标志物可以转化为临床检测靶点，通过血液液态活检或者术后病理筛查，精准甄别体内携带休眠癌细胞、远期骨复发高风险的患者，实现个体化随访管理；另一方面，科研人员可以围绕靶点设计小分子靶向药，要么用药唤醒休眠癌细胞使其重启细胞分裂，再借助常规放化疗实现精准清除，要么阻断 CD177 和配体的结合作用，打破骨内膜龛对癌细胞的庇护，让潜伏肿瘤细胞失去生存依托。正如课题负责人 Teti 教授总结，乳腺癌癌细胞巧妙挪用人体造血干细胞在骨髓龛的生存保护机制实现长期蛰伏，破解这套 “伪装休眠” 的生存逻辑，正是攻克乳腺癌远期骨转移、实现疾病临床根治的关键一步！（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Maurizi, A., Salbini, M., Ciocca, M. et al. The endosteal niche regulates breast cancer cell dormancy in bone: identification of new molecular determinants. Bone Res 14, 51 (2026). doi：10.1038/s41413-026-00535-3