阿来替尼（Alectinib）作为第二代间变性淋巴瘤激酶（ALK）受体酪氨酸激酶抑制剂，已成为转移性ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线优选治疗方案，其疗效显著优于其他一线ALK酪氨酸激酶抑制剂（如色瑞替尼、布格替尼和劳拉替尼）。

阿来替尼具有卓越的中枢神经系统穿透能力，鉴于约10%的NSCLC患者在确诊时即出现脑转移（该情况历史上与不良预后相关），这一特性至关重要，且其穿透能力优于克唑替尼和色瑞替尼。此外，在已获批的ALK抑制剂中，阿来替尼的临床应用实现了最长的总生存期，尤其在亚洲人群中表现出显著的无进展生存期获益，从而凸显了其在ALK阳性NSCLC治疗中的核心地位。尽管具有临床疗效，但阿来替尼的安全性特征仍面临重大挑战。

根据ALEX研究报告，长期用药与34.2%的患者（52/152）出现肝脏异常相关，其中≥3级肝损伤发生率为5.3%（8/152）。皮肤毒性（尤其是皮疹）在产品特征中被列为“非常常见”（发生率为13.8%，21/152），其中重度表现（≥3级）见于2.0%的患者（2/152）。这些不良事件常需减量或中断治疗，可能损害治疗效果。关键在于，阿来替尼诱导肝毒性与皮肤毒性的分子机制尚不明确，这已成为优化其临床安全性的主要障碍。

巨自噬/自噬是一种进化上保守的分解代谢途径。在该过程中，细胞质成分被包裹于双层膜结构的自噬体中，随后自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，从而通过溶酶体水解酶实现底物降解。尽管自噬主要被视为一种促进细胞存活、协助适应应激的机制，但它也可能矛盾地导致细胞死亡。

这可通过组装死亡诱导复合物或选择性降解促存活因子（如特定蛋白质或细胞器）而实现。自噬介导的细胞死亡与多种酪氨酸激酶抑制剂（包括吉非替尼、舒尼替尼和吉瑞替尼）诱导的肝毒性或心脏毒性相关，在这些情况下，抑制自噬可显著减轻细胞凋亡性死亡。值得注意的是，已有证据表明阿来替尼可激活癌细胞中的自噬，这提示了自噬性细胞死亡可能参与其毒性作用的假说。

图1.阿来替尼肝毒性和皮肤毒性作用机理示意图（摘自Autophagy）

生物素酶（BTD）是一种关键酶，通过催化生物胞素及生物素化寡肽释放游离生物素以维持生物素稳态，从而实现其循环利用。BTD对于释放膳食中与蛋白质结合的生物素亦至关重要。在哺乳动物中，生物素作为五种羧化酶不可或缺的辅因子，包括乙酰辅酶A羧化酶α（ACACA）、乙酰辅酶A羧化酶β（ACACB）、甲基巴豆酰辅酶A羧化酶亚基1（MCCC1）、丙酮酸羧化酶（PC）以及丙酰辅酶A羧化酶α亚基（PCCA），这些羧化酶在能量生成与细胞代谢中均起关键作用。

因此，BTD缺乏会破坏生物素的回收与利用，导致多种羧化酶缺乏症。BTD活性在血清、肝脏及肾上腺中含量丰富。肝脏被认为是血清BTD的主要来源，肝功能障碍（尤其是慢性肝病）患者的血清BTD活性显著降低，这为该观点提供了依据。

与上述研究相关的是，抗癫痫药物丙戊酸会损害肝脏线粒体功能，降低循环BTD活性并诱导生物素缺乏。这种缺乏表现为皮肤性皮疹，而补充生物素可缓解该症状。鉴于阿来替尼治疗期间同时出现肝损伤与皮肤皮疹，作者研究了BTD失活是否构成这些毒性的一个保守性分子机制关联。

在本研究中，作者首先证实了阿来替尼在肝细胞中诱导自噬流，最终导致细胞凋亡。从机制上讲，阿来替尼通过磷酸化FOXO3的Ser294位点触发自噬，并通过磷酸化NBR1的Ser656位点上调该选择性自噬受体。

在此自噬通路中，BTD被自噬机制选择性靶向降解。BTD耗竭导致生物素缺乏，进而引发线粒体损伤，并最终导致细胞凋亡性死亡。此外，循环生物素水平降低促进了角化不良的发生。至关重要的是，肝脏中BTD的过表达在体内显著减轻了阿来替尼诱导的肝毒性与皮肤毒性。

而且，每日补充生物素有效缓解了肝损伤并部分改善了皮肤病变。作者的研究结果阐明了药物诱导多器官毒性的新范式，揭示了毒性串扰可跨越不同器官发生，并可能介导损伤的器官间增殖损伤。

参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2672162