Wnt信号通路在组织发育、稳态维持和疾病发生中发挥重要作用，但其异常激活也会推动退行性病变和损伤后炎症反应。近日，电子科技大学医学院张新军教授团队连续发表两项研究成果，分别刊登于Science Signaling和Communications Biology，揭示了Wnt抑制因子Tiki2在骨关节炎和急性肾损伤中的保护作用。

在骨关节炎研究中，团队发现Tiki2在健康关节软骨的静息软骨细胞中高表达，而在小鼠骨关节炎模型及多个独立人类骨关节炎转录组数据集中明显下降。进一步研究显示，Tiki2表达降低可导致自发性软骨退变，并加速关节不稳定诱导的骨关节炎进展；相反，关节腔内局部表达TIKI2可减轻软骨破坏。机制上，Tiki2能够同时限制Wnt/β-catenin信号和Wnt5a/Ror信号，抑制软骨细胞肥大分化，维持软骨基质稳态。

该研究提示，增强Tiki2介导的Wnt信号抑制作用，有望为骨关节炎的疾病修饰治疗提供新思路。

在急性肾损伤研究中，团队发现Tiki2在肾脏近端小管上皮细胞中富集表达，并在缺血再灌注损伤后动态下调。利用肾小管特异性Tiki2敲除小鼠，研究人员发现Tiki2缺失会在损伤恢复阶段显著加重肾小管损伤，并增强巨噬细胞、中性粒细胞及淋巴细胞浸润。

机制研究表明，Tiki2通过抑制Wnt5a/Ror信号及其下游JNK、ERK通路，限制损伤肾小管上皮细胞分泌Ccl2、Cxcl1、Cxcl2等趋化因子，从而抑制炎症放大反应。进一步地，在Tiki2缺失背景下敲低Ror2，能够明显缓解肾损伤和炎症反应，证明Tiki2-Wnt5a/Ror轴是调控急性肾损伤炎症的重要机制。

两项研究共同表明，Tiki2不仅是细胞表面的Wnt信号抑制因子，也是维持成年组织稳态的重要调控分子：在关节软骨中，Tiki2限制病理性Wnt激活，延缓软骨退变；在损伤肾脏中，Tiki2抑制Wnt5a/Ror介导的促炎反应，减轻组织损伤。该系列工作从不同疾病场景支持了一个共同概念：适度限制病理性Wnt信号激活，可能是保护组织稳态和减缓疾病进展的重要策略。

原文链接：

https://www.science.org/eprint/J89BTGTA8AKNXFTYDRNH/full?activationRedirect=/doi/full/10.1126/scisignal.adv0789

Tiki2 restrains Wnt5a/Ror signaling to limit inflammation in acute kidney injury | Communications Biology