虽然能量摄入与消耗的等式表面上看起来很简单，但其生物学现实涉及一个复杂的器官间通讯网络，当该网络失调时，会促进病理性体重增加。在这个网络中，循环代谢物和激素充当着关键信号。其中，嘌呤代谢物尿酸（UA）呈现出一个特别有趣的悖论。

以血清尿酸浓度升高为特征的高尿酸血症，在不同人群中表现出与肥胖和代谢综合征最一致的临床相关性之一。然而，普遍的观点将尿酸归为一个被动的旁观者——仅仅是嘌呤代谢的废物，其升高是肥胖的次要后果，由肾功能受损或富含嘌呤的饮食摄入等因素驱动。

然而，越来越多的证据对这一被动范式提出了挑战。前瞻性人体研究表明，UA升高可独立预测未来的肥胖和脂肪肝发展，提示其在明显代谢功能障碍发生之前就发挥了因果作用。此外，药理学降低UA与人类体重减轻或体重增加减缓相关。这些观察提出了一个关键问题：如果UA仅仅是肥胖的惰性后果，那么什么机制基础可以解释其明显驱动疾病的能力？

机理模式图（图源自Cell Host & Microbe）

该研究通过整合人类临床分析与动物研究，将尿酸重新定义为一种肝脏来源的内分泌调节因子，通过调节肠道生态驱动肥胖。尿酸重塑肠道微生物群，通过破坏肽聚糖合成选择性地消耗约氏乳杆菌。

这种消耗减少了微生物产生的苯乳酸—一种由约氏乳杆菌乳酸脱氢酶产生的代谢物，将其鉴定为肠道过氧化物酶体增殖物激活受体α信号的内源性抑制因子。因此，PPARα去抑制上调脂肪酸转运蛋白，加速脂质吸收并促进肥胖。

利用人类遗传数据，研究人员确定赖氨酸乙酰转移酶5（TIP60）是肝脏尿酸产生的关键调节因子。肝脏TIP60缺失可降低尿酸，恢复约氏乳杆菌-PLA轴，并赋予肥胖抵抗性。这些发现确立了一个尿酸驱动的肝-肠轴，并提名TIP60抑制作为肥胖和高尿酸血症的双重靶向治疗策略。

中国科学院上海营养与健康研究所田程、中国科学院上海药物研究所郭小珍为本论文共同第一作者。中国科学院上海营养与健康研究所丁秋蓉研究员、中国科学院上海药物研究所谢岑研究员、常州第二人民医院汤黎明教授以及南京鼓楼医院江春平教授、中国科学院上海营养与健康研究所田程副研究员为本论文共同通讯作者。这项研究同时得到了武汉大学殷昊教授、中国科学院上海营养与健康研究所陈雁研究员、香港城市大学尹慧勇教授的大力帮助。

参考消息：https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(26)00181-2