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Adv Sci：肿瘤耐药的总指挥，天津医科大学杨吉龙等团队揭示微小RNA miR-18a如何同时瓦解靶向药物与免疫攻击
- 2026-06-09 13:27:47
- 来源：医药头条
癌症对靶向治疗和免疫疗法的获得性耐药带来了重大的临床挑战，然而交叉耐药的分子机制仍不清楚。
2026年5月26日，天津医科大学杨吉龙、黄丹丹、Li Jun Mulin共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Genome-Wide CRISPR Screen Identifies a microRNA Orchestrating Pleiotropic Resistance to Targeted Therapy and T Cell Immunity in Melanoma的研究论文。
本研究推测，特定微小RNA（miRNA）缺失会加剧黑色素瘤对靶向药物及CD8⁺T细胞介导的细胞毒性产生双重耐药。结合全基因组miRNA CRISPR敲除筛选、细胞模型、长期临床样本及体内实验，研究发现miR-18a是调控黑色素瘤多重耐药的关键上游分子。
研究证实，miR-18a缺失通过两种不同机制诱导耐药：在MAPK通路被抑制时，解除对AJUBA调控的Hippo信号通路的抑制；同时增强THBS1–CD47相互作用，破坏肿瘤细胞与CD8⁺T细胞之间的免疫突触。此外，hnRNPA1可调控miR-18a的表达，进而介导交叉耐药。
上述结果表明，靶向非编码RNA相关靶点有望成为克服黑色素瘤复杂耐药机制、提升临床疗效的有效治疗策略。
目前黑色素瘤治疗面临严峻的临床难题，主要原因是肿瘤对BRAF/MEK靶向治疗以及CTLA-4/PD-1/PD-L1免疫治疗产生耐药。序贯疗法与联合方案虽可延缓或克服耐药，但初始治疗后复发的患者，对后续治疗的应答效果往往变差，最终常出现疾病进展并导致死亡。
此外，肿瘤内异质性与克隆演变不仅会使肿瘤对现有治疗产生耐药，还会对后续新型治疗产生抵抗，大幅增加临床治疗决策难度。目前，这类交叉耐药的分子机制仍存在诸多研究空白，尤其是经典通路上游的调控机制尚不明确。
学界对黑色素瘤多重耐药的分子机制研究正逐步深入。肿瘤细胞高度的可塑性和肿瘤内异质性是耐药发生的主要诱因，而前期治疗带来的选择压力会引发细胞适应性改变，进一步加剧耐药。目前已发现多种介导交叉耐药的关键分子机制。
同时，肿瘤微环境发生改变，会形成免疫抑制微环境，降低后续免疫治疗及联合治疗的疗效。不过现有研究大多聚焦于信号通路与核心调控分子的功能及表型分析，针对上游始动分子的机制探究仍较为匮乏。
微小RNA（miRNA）是肿瘤发生发展与耐药过程中的重要调控分子，miR-17-92簇、miR-21等均已有较为深入的研究。miRNA可调控多条信号通路与生物学过程，在肿瘤治疗过程中，特定miRNA会发生筛选性表达改变，进而促使肿瘤对后续治疗产生耐受，最终形成多重耐药。
本研究假设：特定miRNA表达缺失，会使黑色素瘤细胞对美国食品药品监督管理局批准的BRAF抑制剂维莫非尼（BRAFi,VEM）以及CD8⁺T细胞介导的细胞毒性作用产生双重耐药。为验证该假设，本研究采用正向遗传学方法，开展全基因组miRNACRISPR敲除（KO）筛选。
黑色素瘤模型和临床队列中hnRNP A1对miR-18a的调控（图源自Advanced Science）
该系统性研究意外发现，miR-18a在肿瘤产生靶向治疗耐药和CD8⁺T细胞毒性抵抗的过程中发挥关键作用。结合耐药细胞模型、长期随访临床样本及体内实验证实，miR-18a是影响黑色素瘤靶向治疗与免疫治疗预后的潜在调控因子。
研究进一步阐明，miR-18a缺失会造成Hippo与TGF-β通路功能异常，最终形成复杂的黑色素瘤多重耐药表型。本研究揭示了一类可用于干预的非编码RNA靶点，有望以此突破肿瘤多重耐药困境，改善肿瘤患者临床预后。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202515158
