Nat Communi：老药新用，中山大学谭静等团队发现他汀类药物可逆转结直肠癌对KRAS抑制剂的耐药性

2026-06-09 14:27:46
来源：医药头条

KRAS抑制剂（KRASi）是针对 KRAS 突变肿瘤极具应用前景的新型抗肿瘤药物，但耐药问题仍是临床面临的一大难题。

2026年6月2日，中山大学谭静、吴小剑、高益军共同通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为Mevalonate pathway rewiring driven by enhancer remodelling confers resistance to KRAS inhibitors in colorectal cancer的研究论文。

本研究发现，ERK再度活化是KRASi耐药结直肠癌（CRC）的标志性特征，并证实增强子重塑可通过甲羟戊酸（MVA）通路重编程胆固醇合成，进而诱导耐药产生。

机制上，增强子重塑激活MVA通路，该通路可促进KRAS转运至细胞膜；即便在KRAS被药物抑制的条件下，仍能持续维持MAPK通路信号活化。利用他汀类药物靶向抑制MVA通路，可有效阻断KRAS的细胞膜定位，逆转CRC对KRASi的耐药。

综上，本研究明确胆固醇合成的表观遗传‑代谢偶联是KRASi的耐药机制，同时为KRAS突变型CRC找到了可靶向干预的代谢薄弱位点。

结直肠癌（CRC）是全球发病率位居第三的恶性肿瘤。致癌型KRAS突变是CRC中最常见的原癌基因变异，约半数CRC病例携带该突变；突变KRAS持续激活MAPK信号级联反应，驱动肿瘤进展。

临床上，KRAS突变型肿瘤对放化疗、抗EGFR靶向治疗、免疫检查点阻断等多种常规疗法天然耐药，相较野生型患者，无进展生存期与总生存期显著缩短。这类治疗抵抗提示亟需研发精准靶向KRAS致癌信号、同时克服适应性耐药的治疗方案。

新一代KRAS-G12C抑制剂（G12Ci）为KRAS突变肿瘤带来全新治疗手段，目前已被写入美国国家综合癌症网络（NCCN）CRC诊疗指南，但因CRC中KRAS-G12C突变占比仅约3%，临床应用范围受限。

为拓宽治疗适用人群，BI-2865、BI-2493等泛KRAS抑制剂（pan-KRASi）应运而生，可靶向G12D/V、G13D、Q61H等绝大多数KRAS体细胞突变亚型，理论上可覆盖90%以上KRAS突变型CRC患者。但尽管临床前数据前景可观，pan-KRASi在患者来源模型与临床试验中的疗效始终不理想；同时，决定药物应答的分子标志物与耐药机制尚不明确，严重阻碍pan-KRASi向CRC临床转化。

G12Ci临床试验数据显示，该药物在非小细胞肺癌（NSCLC）中客观缓解率（ORR）可达37%~45%，但在CRC中仅为7%~18%，提示CRC存在固有耐药与获得性耐药。同理，现有研究发现pan-KRASi同样面临严重耐药问题，诱因包括MAPK通路组分继发突变及其他癌基因异常，说明单用pan-KRASi难以有效治疗KRAS突变型CRC。

目前已明确多种KRAS靶向药耐药机制：继发基因突变、基因扩增、KRAS上下游通路代偿性激活等。此外，EGFR、ERBB2/3、FGFR1、AXL等受体酪氨酸激酶代偿性活化是耐药形成的核心诱因之一。临床前研究证实，G12Ci联合抗EGFR单抗可逆转适应性耐药，发挥协同抗肿瘤作用；该结论已在临床试验中转化为疗效提升、应答持久的临床获益，相关联合方案获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于CRC治疗。

另有研究表明，肿瘤分化程度可调控NSCLC与CRC对KRAS靶向药的药物敏感性。以上结果体现耐药机制的复杂性，亟需系统研究以开发更高效的联合用药策略。

图形摘要（图源自Nature Communications）

本研究构建一组对pan-KRASi敏感性各异的CRC患者来源类器官（PDOs），建立贴近病理特征的体外模型，用于解析固有耐药与获得性耐药机制。联合表观组与转录组测序结果证实：增强子重塑通过激活甲羟戊酸（MVA）通路重编程胆固醇合成代谢，最终介导KRASi耐药。

采用他汀类药物药理学抑制MVA通路，可恢复耐药型PDOs对药物的敏感性，证实表观遗传介导的代谢重编程是KRAS抑制剂耐药的关键环节。本研究为KRAS抑制剂联用MVA通路阻断剂、提升CRC靶向疗效并克服耐药提供充分理论依据。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-73805-7