JCI：肿瘤如何加固“免疫保护盾”？大连医科大学褚鹏等团队发现稳定PD-L1机制

2026-06-09 16:27:45
来源：医药头条

免疫检查点阻断，包括PD-1/PD-L1抑制剂，已彻底改变了癌症治疗，但仅使一部分患者受益。理解PD-L1如何被调控以及识别克服耐药的策略仍然至关重要。

2026年6月2日，大连医科大学褚鹏、孙兆林、美国西北大学房德玉共同通讯在Journal of Clinical Investigation在线发表题为SIRT2-mediated deacetylation activates USP22 catalytic function for PD-L1 protein stabilization and tumor immune escape的研究论文。

该研究发现，SIRT2通过去乙酰化去泛素化酶USP22（K382/K505位点），增强USP22自身稳定性及其对PD-L1的去泛素化作用，从而上调肿瘤细胞PD-L1表达，抑制CD8+T细胞免疫。靶向SIRT2可协同抗PD-1抗体或USP22抑制剂，显著增强抗肿瘤免疫。临床样本中SIRT2、USP22与PD-L1蛋白水平呈正相关，为肿瘤免疫治疗提供了新靶点。

膀胱癌是第十大最常见的人类癌症类型，也是第十三大癌症死亡原因。随着免疫检查点治疗的应用，膀胱癌的治疗取得了显著进展。目前，抗PD-1/抗PD-L1免疫检查点抑制剂已被批准作为晚期膀胱癌和PD-L1阳性的铂耐药转移性膀胱癌的临床治疗。然而，PD-1/PD-L1阻断单药治疗疗效较差，仅约10%-30%的BC患者对PD-1/PD-L1阻断治疗有反应。

SIRT2是一种NAD依赖的III型组蛋白去乙酰化酶。SIRT2通过调节多种组蛋白和非组蛋白底物，在许多生理和病理过程中发挥重要作用。SIRT2属于sirtuin家族，该家族由七个成员组成。

SIRT1、SIRT6和SIRT7主要位于细胞核，SIRT3、SIRT4和SIRT5位于线粒体，而SIRT2主要位于细胞质，但也以细胞周期依赖性方式穿梭到细胞核。最近的许多研究发现，SIRT1、SIRT6和SIRT7分别通过不同的信号通路调节PD-L1的表达。然而，SIRT2是否参与调节PD-L1表达及其调控机制仍然未知。

SIRT2敲除通过下调PD-L1增强抗肿瘤免疫（图源自Journal of Clinical Investigation）

在该研究中，研究人员表明SIRT2在多种肿瘤中通过泛素蛋白酶体途径正向调节PD-L1表达。通过质谱和免疫共沉淀分析，SIRT2在赖氨酸505残基上去乙酰化USP22，这导致其通过自身去泛素化增加蛋白质稳定性。泛素特异性肽酶22通过去泛素化直接增加PD-L1稳定性。

因此，SIRT2靶向缺失可通过SIRT2-USP22-PD-L1轴抑制肿瘤免疫逃逸。值得注意的是，SIRT2抑制剂与PD-1抗体的组合协同抑制肿瘤生长并增强抗肿瘤免疫。该研究为抗肿瘤免疫治疗提供了一个潜在的联合治疗靶点。

参考消息：https://www.jci.org/articles/view/198270