Autophagy：高脂饮食如何“腐蚀”肠道屏障？武汉大学董卫国/张吉翔揭示STAT3-TFEB轴是关键开关

2026-06-10 09:27:45
来源：医药头条

高脂饮食（HFD）摄入与炎症性肠病（IBD）风险升高相关，但其潜在分子机制尚未明确。溶酶体及巨自噬/自噬-溶酶体通路（ALP）对维持肠道上皮屏障功能至关重要。

2026年5月21日，武汉大学董卫国和张吉翔共同通讯在Autophagy在线发表题为High-fat diet exacerbates experimental colitis by inhibiting lysosomal function via the STAT3-TFEB Axis的研究论文。

该研究通过采用葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎体内模型及脂多糖（LPS）处理的NCM460细胞体外模型，作者证实：体内高脂饮食与体外棕榈酸（PA）均能显著损害上皮屏障功能并加剧炎症反应，这一效应与溶酶体功能及自噬-溶酶体通路的抑制密切相关。

在机制层面，体内高脂饮食与体外棕榈酸分别通过DSS和LPS相关的炎症应激激活STAT3（磷酸化STAT3[Y705]），进而对转录因子EB（TFEB）产生双重抑制作用：一方面，激活的STAT3直接结合至TFEB启动子区域，抑制其转录；另一方面，STAT3促进MTOR在溶酶体上的募集并激活MTORC1，从而诱导TFEB磷酸化（p-TFEB[S211]）并阻碍其核转位。

该级联反应导致溶酶体膜通透化（LMP）、酸化能力丧失及降解功能受损。肠道上皮特异性敲除Stat3或药理学激活TFEB可恢复溶酶体功能、修复上皮屏障并改善结肠炎；相反，直肠给予AAV9-shTfeb可逆转Stat3敲除带来的保护效应。

本研究揭示，体内高脂饮食与体外棕榈酸通过STAT3-TFEB轴破坏溶酶体功能及肠道屏障，提示该信号通路可能成为膳食相关IBD的潜在干预靶点。

炎症性肠病（IBD）是一种肠道疾病的统称，主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，已成为影响全球数百万人的健康负担，且其发病率持续上升。虽然在20世纪，IBD主要流行于西方国家，但进入21世纪以来，其在非洲、拉丁美洲和亚洲等近期工业化国家的发病率正在加速增长。

这一流行病学趋势与饮食和生活方式的西化，特别是膳食脂肪摄入量的增加相平行。一项荟萃分析表明，高脂肪摄入与IBD发病风险增加相关。然而，膳食脂肪酸影响肠道炎症的确切分子机制尚不完全清楚。

巨自噬/自噬作为一种在物种间高度保守的关键细胞质控系统，可将受损细胞器、蛋白质聚集体和胞内病原体等底物靶向至溶酶体进行降解和回收利用。在结肠上皮细胞中，自噬可抑制细胞凋亡，增强紧密连接（TJ）结构，调节杯状细胞的黏液分泌，并减轻炎症反应和氧化应激；而抑制自噬则会加剧肠道炎症。

在自噬降解过程的最后阶段，自噬体与富含水解酶的酸性细胞器——溶酶体融合形成自噬溶酶体，随后降解其所包裹的底物。这一过程确立了溶酶体在细胞应激反应和维持细胞稳态中的核心地位。总之，溶酶体及自噬-溶酶体通路（ALP）的正常功能对于保护肠道上皮屏障和控制炎症至关重要。

图1.高热量饮食加剧结肠炎的机制示意图（摘自Autophagy）

高脂饮食（HFD）对自噬流的抑制作用已在多种组织和器官中得到证实，包括胰腺、海马体、肾脏和肝脏。因此，作者假设HFD通过损害肠道上皮细胞中的溶酶体功能来抑制ALP，从而加剧结肠炎。

转录因子EB（TFEB）是溶酶体和ALP的主要转录调控因子。在细胞核中，TFEB调控一个被称为“溶酶体协同表达与调控（CLEAR）”网络的基因程序，该网络控制着溶酶体生物合成、酸化以及自噬体与溶酶体融合等关键过程。

TFEB的上游调控因子——雷帕霉素激酶机制性靶点（MTOR）复合物1（MTORC1）的激活，可介导TFEB在S211位点的磷酸化，进而减少其核定位并抑制其功能。近期研究表明，TFEB功能紊乱与多种炎症性和代谢性疾病有关。

信号转导与转录激活因子3（STAT3）是炎症信号传导的关键中介因子。在溃疡性结肠炎模型中，肠道上皮细胞内STAT3的活化显著增强。有证据表明，STAT3可通过转录性和非转录性机制负向调控溶酶体和ALP。此外，HFD诱导的代谢应激可在多种组织中激活STAT3信号，包括结肠。然而，在饮食诱导的肠道炎症背景下，STAT3与TFEB之间潜在的相互作用仍有待阐明。

在此，作者证明HFD可增加肠道上皮细胞中STAT3在Y705位点的磷酸化。随后，磷酸化的STAT3一方面在转录水平抑制TFEB的表达，另一方面促进MTOR向溶酶体的募集并激活MTORC1，从而介导TFEB在S211位点的磷酸化。

这些作用共同抑制了TFEB的转录活性，导致溶酶体功能和ALP受损，进而加剧实验性结肠炎。作者的研究结果揭示了一种连接膳食脂质暴露与肠道上皮自噬调控的新机制，并为管理饮食相关性肠道炎症提供了潜在的治疗靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2678426