PNAS：锁定肝内胆管癌“总开关”，浙江大学徐俊杰团队发现靶向NAT10可多环节抑制肿瘤进展，提供新型治疗策略

2026-06-10 10:27:49
来源：医药头条

肝内胆管癌（ICC）因其隐匿起病、侵袭性生物学行为以及早期转移倾向，构成了重大的临床挑战，导致其5年生存率不足10%。尽管在肿瘤发生过程中基因调控网络和染色质景观动态变化的研究已取得进展，但RNA表观转录组修饰与核事件在ICC中的功能性相互作用仍鲜有阐明。

2026年5月14日，浙江大学徐俊杰独立通讯在PNAS在线发表题为NAT10/ac4C drives intrahepatic cholangiocarcinoma by suppressing transposable elements via chromatin remodeling的研究论文。

该研究确定N4-乙酰胞苷（ac4C）mRNA修饰的催化酶——N-乙酰转移酶10（NAT10）是ICC恶性进展的关键调控因子。整合多组学分析显示，NAT10介导的ac4C修饰增强了关键染色质调控因子——染色质组装因子1亚基A（CHAF1A）的mRNA稳定性。

从机制上讲，NAT10–ac4C–CHAF1A轴通过表观遗传学机制强效抑制核转座元件HERV9NC的表达，从而导致双链RNA积累减少。这种表观遗传沉默不仅促进ICC的增殖和迁移，还削弱了固有先天免疫应答，进而形成以细胞毒性T淋巴细胞浸润减少和肿瘤免疫监视功能受损为特征的免疫抑制性肿瘤微环境。

使用小分子化合物对NAT10进行药理学抑制，在ICC患者来源的异种移植模型和原位肿瘤移植模型中均显示出强大的治疗效果。

总之，本研究揭示了NAT10作为ICC中RNA表观转录组重编程与核染色质动态变化的核心整合因子，为ICC进展的分子基础提供了重要的机制性见解。同时，作者确认NAT10-ac4C修饰是一个可药用的靶点，为这种侵袭性恶性肿瘤提供了一种有前景的治疗策略。

肝内胆管癌（ICC）是第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤，约占所有肝癌病例的20%。流行病学研究预测，在未来20至30年内，其全球发病率将持续上升。然而，目前治疗手段仍然极其有限。

大多数患者在确诊时已处于疾病晚期，针对此类患者的常规全身性治疗方案——主要采用吉西他滨联合顺铂——仅能带来有限的临床获益，中位总生存期约为12个月。这一治疗困境凸显了阐明ICC分子发病机制及识别可改善临床结局的新型药物靶点的迫切需求。

除了已被充分表征的DNA和组蛋白表观遗传修饰外，转录后RNA修饰最近被认为是肿瘤发生与进展的关键决定因素。迄今为止，RNA分子上已报道了超过170种不同的化学修饰标志。在信使RNA（mRNA）中，N6-甲基腺苷（m6A）、N6,2′-O-二甲基腺苷（m6Am）和5-甲基胞苷（m5C）是研究最为广泛的修饰类型。

mRNA中ac4C的唯一已确认的写入因子是N-乙酰转移酶10（NAT10），这是一种兼具乙酰转移酶活性和RNA结合活性的独特酶，最初被发现与组蛋白乙酰化、微管重排及DNA损伤应答相关。在多种恶性肿瘤中，包括肝细胞癌、结直肠癌和黑色素瘤，已有文献报道NAT10的异常上调，并促进侵袭性表型的形成。然而，NAT10及其催化产物ac4C在ICC中的功能作用仍尚未明确。

图1.NAT10敲低抑制ICC细胞的恶性行为（摘自PNAS）

在此，作者阐明了NAT10-ac4C轴在ICC中的致癌作用。NAT10在肿瘤组织中表达上调，并与不良预后相关。其缺失可减弱恶性表型。从机制上讲，NAT10介导的CHAF1A的ac4C修饰抑制了HERV9NC-int的表达，减少了双链RNA（dsRNA）的积累，并削弱了先天免疫信号，从而促进免疫逃逸。药理抑制NAT10显示出治疗有效性。

总体而言，本研究确立了NAT10作为连接RNA乙酰化与转座元件动态及ICC免疫逃逸的关键表观转录组调控因子的地位。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2532263123