Blood：陆军军医大学王军平等发现GLUL“押注”血小板生成—通过限制巨核细胞成熟过程中的氨积累

2026-06-10 14:27:51
来源：医药头条

由大量DNA合成引起的多倍体化对于巨核细胞成熟至关重要，而在此特殊细胞过程中细胞适应性的调控机制仍知之甚少。

2026年6月3日，陆军军医大学王军平等团队在Blood（IF=23.1）在线发表题为GLUL pitches in thrombocytopoiesis by restricting ammonia accumulation during megakaryocyte maturation的研究论文。

该研究发现，谷氨酰胺合成酶（GLUL）在巨核细胞成熟过程中表达逐渐升高，通过清除双链RNA（dsRNA）编辑过程中产生的氨，保护巨核细胞和血小板免受氨诱导的溶酶体及线粒体损伤，从而促进巨核细胞成熟和血小板生成。

在放疗和化疗诱导的血小板减少症小鼠模型中，GLUL活性受到抑制，而GLUL激动剂——fulvotomentoside A（FtA）可有效促进血小板恢复。该研究首次将“氨代谢”与“巨核细胞成熟”联系起来，并为血小板减少症的治疗提供了新靶点。

氨代谢是细胞功能的基本调节因子，涉及氨基酸代谢、尿素循环和核苷酸代谢。然而，氨清除受损可导致氨积累和细胞损伤。氨解毒主要通过肝脏门静脉周围区域经尿素循环酶发生。

此外，谷氨酰胺合成酶提供了一条替代的氨解毒途径，该酶催化氨和谷氨酸转化为谷氨酰胺。有趣的是，GLUL在胎儿肝脏的巨核细胞中高表达。然而，GLUL是否以及如何在MKs中负责氨消除仍不清楚。

氨积累对细胞产生多种有害影响。最近，氨死亡被提出是一种独特的细胞死亡形式，其中过量的氨可诱导溶酶体和线粒体损伤甚至细胞死亡。阐明MKs是否易受氨积累影响，以及是否存在内在防御机制，对于促进血小板生成至关重要。

此外，电离辐射和化疗等病理状况可导致严重的血小板减少症。然而，GLUL是否在照射或化疗后对MK存活和血小板生成发挥作用尚不清楚。

机理模式图（图源自Blood）

该研究表明，谷氨酰胺合成酶通过在多倍体化过程中限制氨积累来促进血小板生成。GLUL在产血小板巨核细胞中显著表达，并随着多倍体化的进展而逐渐升高，GLUL缺乏会损害巨核细胞成熟和血小板生成。机制上，GLUL可解除在经历多倍体化的巨核细胞中由RNA特异性腺苷脱氨酶1介导的双链RNA编辑所产生的氨的毒性。

在GLUL缺陷的巨核细胞中观察到氨积累，导致溶酶体和线粒体损伤甚至细胞死亡。FtA被鉴定为一种潜在的GLUL激动剂，具有在放射和化疗损伤后促进小鼠血小板生成的能力。该发现揭示了GLUL在巨核细胞成熟中的生物学意义，并为调控血小板生成提供了新途径。

参考消息：https://doi.org/10.1182/blood.2025032496