免疫疗法是一种具有内在优势的肝癌治疗策略。然而，仅有少数肝细胞癌（HCC）患者能够从免疫疗法中获益。免疫疗法耐药性与肿瘤免疫逃逸相关，而后者主要由抗原呈递缺陷所驱动。内源性抗原通过主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子由肿瘤细胞直接呈递，而肿瘤细胞中MHC-I的下调可实现免疫逃逸，从而削弱癌症免疫疗法的疗效。

近期研究表明，包括反式油酸（EA）、琥珀酸和肌苷在内的不同肿瘤微环境（TME）相关代谢物，能够调控MHC-I相关的抗原呈递，提示由代谢异常塑造的免疫抑制微环境是驱动固体肿瘤免疫疗法耐药的关键因素。

酮体代谢是脂质代谢的核心组成部分，对生理稳态至关重要。酮体可限制肿瘤生长，这促使人们研究生酮饮食（KD）作为潜在的抗肿瘤疗法。尽管KD诱导的生酮作用已被充分证实，但酮解在抗肿瘤免疫疗法背景下的作用仍知之甚少。

OXCT1是一种限速酮解酶，催化酮体的氧化，通过将辅酶A（CoA）部分从琥珀酰辅酶A转移至乙酰乙酸，促进乙酰乙酰辅酶A（AcAc-CoA）的形成。在HCC中，OXCT1在肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中显著升高，并已被证实可促进HCC肿瘤生长，但其在免疫疗法耐药性中的作用在很大程度上尚未被探索。

图1.全文总结图（摘自Nature Chemical Biology）

本研究表明，HCC细胞中的葡萄糖匮乏促进了AMPK介导的OXCT1 S113位点磷酸化，诱导OXCT1的核转位并使其与干扰素调节因子1（IRF1）相互作用。随后，IRF1将核内的OXCT1引导至MHC-I和趋化因子基因位点。

靶位点处核内OXCT1的酶活性导致H3K9bhk水平降低，下调由IRF1诱导的MHC-I和趋化因子基因的转录，从而促进HCC的免疫逃逸。概念验证研究表明，匹莫齐特（PMZ，一种OXCT1抑制剂）或OXCT1 S113磷酸化阻断肽，均可与KD抑制剂协同作用，在免疫疗法背景下抑制HCC生长。

这些发现揭示了核内OXCT1如何将酮体代谢重编程与免疫疗法应答联系起来。将KD与PMZ或OXCT1 S113肽联合使用，可能为增强抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）疗法对HCC的疗效提供一种新策略。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41589-026-02229-7