PNAS：肿瘤为“免疫刹车”PD-L1上锁，乳酸化修饰增强其稳定性，高山//季晨博/贾雪梅找到“拆锁”新靶点

2026-06-12 11:27:52
来源：医药头条

赖氨酸乳酸化修饰调控多种生物学过程中蛋白质的命运和功能。尽管程序性死亡受体配体1（PD-L1）的翻译后修饰已被广泛研究，但其乳酸化修饰以及负责该修饰的酶的作用仍未得到充分阐明。

2026年5月27日，东南大学高山，南京医科大学季晨博和贾雪梅共同通讯在PNAS 在线发表题为Lactylation of PD-L1 by a lactyltransferase HAT1 dictates its protein stability and tumor immune evasion的研究论文。该研究鉴定出组蛋白乙酰转移酶1（HAT1）作为一种乳酸转移酶，可催化PD-L1胞外结构域中K75和K178残基的乳酸化修饰，从而增强PD-L1的稳定性。

机制上，这种依赖糖基化的修饰保护PD-L1免受内质网（ER）相关的降解，并促进其从内质网向高尔基体的运输。通过敲低HAT1、突变乳酸化位点或使用HAT1-PD-L1干扰肽来靶向PD-L1的乳酸化修饰，可抑制肿瘤进展并增强抗PD-1疗法的疗效。临床上，乳酸化修饰的PD-L1与肿瘤进展呈显著相关。

综上所述，这些发现确立了HAT1介导的PD-L1乳酸化修饰是免疫逃逸的关键机制，并提示靶向该通路可改善癌症免疫治疗的疗效。

乳酸是糖酵解的终末产物，现已被公认为癌症的代谢标志之一。除代谢功能外，乳酸还可介导蛋白质乳酰化修饰——一种调控多种细胞过程、参与肿瘤发生、增殖、转移及免疫逃逸的翻译后修饰（PTM）。该修饰由两种酶催化：利用乳酰辅酶A的酰基转移酶，以及利用乳酸和三磷酸腺苷（ATP）将乳酰基团转移至赖氨酸残基上的丙氨酰-tRNA合成酶（AARSs）。

在酰基转移酶中，赖氨酸酰基转移酶（KATs）可大致分为p300/CBP、GNAT和MYST三大家族。迄今为止，这种乳酰转移酶活性仅被发现存在于A型核内KATs中。值得注意的是，主要定位于细胞质的B型KAT——组蛋白乙酰转移酶1（HAT1），已知其功能是在新合成组蛋白进入细胞核前对其进行乙酰化修饰。HAT1是否也具有乳酰转移酶活性，目前仍是一个未解的问题。

针对PD-1/PD-L1免疫检查点轴的癌症免疫疗法在多种癌症类型中已显示出临床疗效，但仅部分患者能够获益。这表明作者需要更深入地理解PD-L1的调控机制。PD-L1功能受到翻译后修饰（PTM）的严密调控，包括磷酸化、泛素化、乙酰化和糖基化，这些修饰已成为增强T细胞介导抗肿瘤免疫的潜在治疗靶点。

特别是，PD-L1在内质网和高尔基体中经历广泛的N-连接糖基化修饰，该修饰调控其折叠、稳定性、转运及免疫功能。内质网中异常糖基化的PD-L1通常通过内质网相关降解（ERAD）途径被靶向降解。值得注意的是，PD-L1的磷酸化已被证实能够触发异常糖基化及ERAD依赖性降解。

相反，内质网分子伴侣GRP78和Sigma1能够结合并稳定PD-L1。尽管取得了这些进展，但PD-L1是否发生乳酰化修饰，以及该修饰如何与糖基化和蛋白质稳定性相互作用，目前仍完全未知。

图1.乳酸转移酶HAT1介导肿瘤免疫逃逸的PD-L1乳酸化模型（摘自PNAS）

在本研究中，作者确定PD-L1是乳酰转移酶HAT1的直接底物。具体而言，HAT1催化PD-L1胞外结构域（ECD）中第75位赖氨酸（K75）和第178位赖氨酸（K178）的乳酰化，该修饰主要发生在PD-L1的糖基化形式上。这种修饰保护PD-L1免受ERAD降解，促进其从内质网向高尔基体的转运，并增强蛋白质稳定性。

功能上，阻断PD-L1乳酰化可抑制肿瘤进展，并提高抗PD-1免疫疗法的疗效。临床上，乳酰化PD-L1水平升高与肿瘤乳酸代谢及肿瘤进展相关。该研究结果不仅揭示了PD-L1是乳酰转移酶HAT1的直接底物，还强调了乳酰化PD-L1作为克服免疫检查点阻断耐药性的潜在治疗靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.253749012