在癌症治疗领域，有一个令人头疼的难题：大约40%到50%的癌症患者体内，都存在着p53转录因子突变，更极端的例子是卵巢癌和胰腺癌，这一比例可高达90%。然而，这些突变蛋白通常没有明确的药物结合口袋，传统药物无从下手，长期以来，它们被贴上了“不可成药”的标签。

日前，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Targeting Cancer-Specific Mutations with RNA-Triggered Chromatin Shredding”的研究报告中，诺贝尔化学奖得主Jennifer A. Doudna等人通过研究为这个困局提供了一个意想不到的解决方案，这一次，他们用的不是以精确剪切著称的CRISPR-Cas9，而是它的一个“暴脾气”亲戚——Cas12a2。

Cas12a2是一种RNA引导的核酸酶，它有一个独特本领：一旦识别到特定的RNA靶标，就会不分青红皂白地切割细胞内的DNA和RNA，把染色质搅得七零八碎。在细菌体内，这是用来“自杀式”阻止病毒扩散的防御手段，研究人员的想法很巧妙：能不能把这个自杀开关，装到癌细胞身上？答案是肯定的。研究人员设计了引导RNA，让Cas12a2能够精准识别癌细胞特有的RNA签名，包括p53和EGFR的常见突变，以及MYC等致癌基因的异常高表达。只有当检测到这些癌症信号时，Cas12a2才会被激活，随后大肆破坏细胞内的DNA，引发严重的DNA损伤反应，最终导致细胞死亡。

这套系统的精妙之处在于：它不依赖与突变蛋白结合，而是通过识别RNA签名来“定罪”。这意味着那些没有药物结合口袋的“不可成药”靶点，在RNA层面却无处可逃。研究人员通过荧光标记和活细胞成像技术，亲眼见证了Cas12a2的“执法过程”：它只在检测到精确匹配的靶标RNA时才激活，随后细胞核变得破碎或肿大—这是严重DNA损伤的标志，癌细胞随即停止生长并死亡，而旁边的正常细胞，因为缺乏这些癌症RNA签名，安然无恙。

更令人兴奋的是动物实验结果，研究人员将编码Cas12a2的mRNA包裹在脂质纳米颗粒中，注射到患有肺癌和肝癌的小鼠体内，结果显示，治疗组小鼠的肝脏肿瘤体积缩小，肺癌进展放缓，甚至癌细胞的远处转移也得到了延迟。这项研究开辟了一条全新的抗癌路径：利用RNA引导的CRISPR核酸酶，通过识别肿瘤特异的转录本，实现对“不可成药”突变的精准打击；与以往试图修复p53功能或寻找小分子抑制剂的思路不同，Cas12a2直接绕过了突变蛋白本身，从RNA层面进行“身份识别”，再通过DNA的“无差别攻击”完成清除。

研究人员指出，尽管p53突变在癌症中如此普遍，但目前没有任何一款获批药物能够直接靶向它们。这项研究首次填补了这一空白，为那些被长期忽视的“不可成药”靶点，提供了一种可编程的精准治疗策略。当然，将这一技术从实验室推向临床还需要更多安全性验证，但至少现在，那些癌细胞藏得再深的突变，已经不再那么有恃无恐了。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zeng, J., Cheng, Z., Chen, H. et al. Targeting Cancer-Specific Mutations with RNA-Triggered Chromatin Shredding. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10738-7