开发针对急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）的有效免疫疗法长期以来面临一个关键障碍：旨在杀伤白血病细胞的治疗，也可能损害人体生成新健康血细胞的能力。这是因为绝大多数能够在血癌细胞表面被靶向的蛋白质，也同样存在于重要的造血细胞上。

如今，纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSK）的一个研究团队开发出了一种新型 CAR-T 细胞疗法，它靶向一种几乎只存在于白血病细胞、而不存在于健康细胞上的蛋白质。该研究采用了一种创新方法：利用从接受骨髓移植后癌症进入长期缓解的 AML 患者体内发现的抗体。

抗体是能够识别并附着于威胁的免疫蛋白。这些抗体靶向U5 snRNP200——一种通常存在于细胞核内的蛋白质，但出人意料地出现在约半数 AML 患者的白血病细胞表面。

该团队在动物模型中获得的研究成果发表于《癌症发现》（Cancer Discovery）杂志。

这项工作由白血病专家Anthony Daniyan医学博士和Omar Abdel-Wahab医学博士（MSK 斯隆凯特琳研究所分子药理学项目主任）共同领导。该研究的第一作者是博士后研究员Takeshi Fujino医学博士/哲学博士和医学生Jennifer Lewis，两人均为 Abdel-Wahab 实验室成员。

“我们尚不清楚为什么这种蛋白质会出现在细胞表面，但它为我们创造了一个机会，可以在不损伤患者健康细胞的情况下安全地靶向 AML 细胞。”Daniyan博士说。“我们找到了一种方法，将 CAR-T 细胞改造成能够模拟缓解期患者体内发生的自然免疫反应，并且还通过诱导癌细胞产生更多这种表面蛋白，使该方法更加有效。”

此外，改造后的细胞对多种其他类型的白血病也表现出广泛有效性，包括 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和儿童白血病——后者与成人白血病相当不同，它源于大的基因重排和癌基因融合，而非随着年龄增长出现的遗传密码中的小“拼写错误”。

“我们并没有一味关注 AML 治疗为何失败，而是去探寻帮助患者生存的因素，并从他们的成功中学习。”Abdel-Wahab博士说。

作者们指出，尽管前景可期，但这些研究尚处于探索阶段，需要进一步开发才能从实验室走向临床。

急性髓系白血病亟需新疗法

Abdel-Wahab博士表示，开发 AML 的新疗法迫在眉睫。骨髓移植对部分患者有效，但许多人身体状况不足以接受移植，或者找不到合适的供者。

总体而言，仅 30%（3/10）的 AML 患者在确诊后能存活五年或更长时间。对于那些癌症对治疗耐药或治疗后复发的患者，生存率接近 10%（1/10）。

“这与我们通常认为最致命的癌症（如肺癌和胰腺癌）的生存率相当。”Abdel-Wahab博士说。

从移植物抗白血病效应中学习

当患者接受骨髓移植时，医生首先通过化疗清除骨髓中病变的造血细胞，然后输注健康的供者血液干细胞，以重建身体的血液生产系统。移植通过所谓的“移植物抗白血病”（graft-versus-leukemia）效应提供额外获益——来自供者的免疫细胞识别并攻击患者体内残留的癌细胞。

“这些供者的抗体实际上是推动白血病进入缓解的原因。”Daniyan博士说。“所以我们想，‘为什么不以自然为向导呢？’而 T 细胞（被改造成 CAR-T 细胞的那些）甚至比抗体更强大——因此我们的方法结合了两者的优势。”

增强 CAR-T 细胞

团队从患者的抗体中获取基因序列，并将其改造到 CAR-T 细胞中，即嵌合抗原受体 T 细胞（chimeric antigen receptor T cells），这项技术于 2000 年代初在 MSK 开创——本质上创造了一种模拟患者体内成功自然免疫应答的疗法。

为了使该疗法更加强效，研究人员对 CAR-T 细胞进行了“装甲”改造：通过基因修饰使其持续分泌白细胞介素-18（IL-18）——一种增强免疫应答的信号分子。这种 IL-18 装甲具有双重目的：（1）增加癌细胞表面靶蛋白的数量，使其更易被攻击；（2）同时支持患者自身的免疫系统对抗白血病。

令人鼓舞的结果与长期保护

在小鼠模型中，MSK 新开发的 CAR-T 细胞显示出显著的有效性。它们不仅在成人和儿童 AML 动物模型中清除了白血病，还产生了持久的保护作用。当成功治疗的小鼠在近一年后再次暴露于白血病时，它们仍然保持无癌状态——这表明它们的免疫系统已经有效学会了如何对抗癌症。

重要的是，实验显示该治疗没有伤害健康的造血细胞。

研究人员还发现，这种新方法对另一种白血病——B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL），一种快速生长的血癌，未成熟 B 细胞在骨髓和血液中大量增殖，也显示出前景。

在所检测的 B-ALL 患者样本中，近 90% 检测到了这种不寻常的 U5 表面蛋白。在实验室研究中，CAR-T 细胞有效靶向了 B-ALL 细胞——包括那些已经丢失CD19（当前针对此类白血病的 CAR-T 疗法所靶向的蛋白）的细胞。

“CD19 丢失是接受 CD19 靶向 CAR-T 治疗后复发的 B-ALL 患者产生治疗耐药的主要机制。”Abdel-Wahab博士指出。“我们的方法有可能应对这一挑战。”

从实验室推进到临床

基于这些有前景的临床前结果，研究团队目前正在努力将他们的新型 CAR-T 细胞推进到临床试验。

研究人员对将该方法从实验室模型转化到人体持乐观态度，原因如下：（1）该策略在人中使用很可能是安全的，毕竟靶点是从实现长期缓解的患者中发现的；（2）U5 snRNP200 蛋白对细胞生存至关重要，因此癌细胞不太可能通过进化消除它来抵抗治疗。

“我们对于能够将这些创新带到临床以造福白血病患者感到鼓舞。”Abdel-Wahab博士说。