Cell子刊：破解脑癌“不死”干细胞，南京医科大学张军霞等团队发现放疗抵抗的关键代谢开关

2026-06-12 15:27:49
来源：医药头条

胶质母细胞瘤（GBM）是临床最常见、恶性程度最高的原发性颅内肿瘤。胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）是肿瘤放疗抵抗、治疗失败的重要诱因，但具体调控机制尚不明确。

2026年6月2日，南京医科大学张军霞、Chen Yun、张茜、华中农业大学陶伟伟、南京医科大学鲁明共同通讯在Cell Reports（IF=8.1）在线发表题为HSPA6 maintains IMPDH2 phosphorylation to regulate GTP synthesis for driving radioresistance of glioblastoma stem cells的研究论文。本研究发现热休克蛋白HSPA6通过上调GTP合成，介导GSCs产生放疗抵抗。

放射线可诱导HSPA6表达升高，进而降低GSCs对放疗的药物敏感性。HSPA6结合并激活嘌呤合成限速酶IMPDH2，促进GTP生成、减轻DNA损伤，最终诱发放疗抵抗。机制上，HSPA6招募ROCK2，使IMPDH2在S416位点发生磷酸化修饰并激活。联用HSPA6抑制剂、IMPDH2抑制剂与放射线治疗，可显著延长GBM荷瘤小鼠生存期。

本研究证实HSPA6/IMPDH2调控的GTP合成通路是GSCs放疗抵抗的关键环节，靶向该信号轴有望提升GBM的放疗疗效。

胶质母细胞瘤（GBM）为WHOⅣ级胶质瘤，是人发病率最高、恶性度最强的原发性脑部肿瘤。GBM标准治疗方案为手术切除后辅以放化疗，放疗在GBM根治中占据关键地位。但胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）可耐受放疗并存活，是GBM复发的核心诱因。因此亟需深入阐明放疗抵抗的分子机制，研发可使GSCs放疗增敏的新型治疗策略。

为筛选调控GSCs放疗敏感性的关键分子，本研究对接受放射线（IR）处理后的GSCs开展转录组测序，发现热休克蛋白A家族6号成员（HSPA6）可被IR诱导上调。HSPA6于1990年被首次发现，隶属于HSP70分子伴侣家族，能够协助蛋白质折叠与复合体组装，同时参与蛋白转运、介导特定蛋白复合物解聚。

既往研究显示HSPA6在肿瘤中作用具有组织异质性：在三阴性乳腺癌、膀胱癌、结直肠癌中HSPA6可抑制肿瘤增殖，而在胃癌、骨肉瘤、非小细胞肺癌中则发挥促癌作用；另有文献证实HSPA6可促进胶质瘤细胞增殖与侵袭，但该分子是否参与肿瘤放疗抵抗尚不明确。

图形摘要（图源自Cell Reports）

本研究探究HSPA6对GSCs放疗敏感性的调控作用，证实IR诱导HSPA6高表达是GSCs产生放疗抵抗的重要原因。机制层面，HSPA6招募Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2），结合并激活嘌呤合成关键限速酶——次黄嘌呤核苷酸脱氢酶2（IMPDH2），进而促进GTP合成、减轻DNA损伤，最终提升GSCs放疗耐受性。

联合抑制HSPA6与IMPDH2并配合放疗，可显著延长荷瘤小鼠生存期。上述结果提示，同步靶向HSPA6与IMPDH2有望成为GBM放疗增敏的有效治疗方案。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117490