胃癌（GC）在全球癌症发病率中位列第五，死亡率位列第三。大多数胃癌患者确诊时已处于晚期，导致无法手术且预后不良，五年生存率低于30%。对于无法切除的局部晚期、复发或转移性胃癌患者，目前的治疗指南推荐联合应用化学治疗与靶向治疗。

多西他赛作为一种微管稳定剂，是胃癌标准的二线化学治疗药物，通过干扰有丝分裂进程、血管生成信号转导、凋亡调控及活性氧（ROS）生成等关键肿瘤发生过程发挥其抗肿瘤作用。对多西他赛治疗的耐药性可能在初始治疗期间或经过多个周期后出现，这构成了重大的治疗障碍并导致治疗失败。因此，针对晚期胃癌及其化学治疗耐药性，亟需新的有效治疗策略。

图1.全文总结图（摘自Cell Death & Differentiation）

盘状结构域受体1（DDR1）是跨膜受体酪氨酸激酶（RTK）家族的一员。与正常组织相比，DDR1在多种固体肿瘤中均表现出显著上调。基于作者既往的研究发现，作者证实DDR1通过塑造免疫抑制性的肿瘤微环境来促进结直肠癌的进展。

除了其免疫调节功能外，DDR1还通过参与癌细胞的增殖、迁移、侵袭和代谢适应来促进恶性进展。在胃癌中，高水平的DDR1与不良的临床结局和降低的生存率相关。鉴于DDR1关键的促癌作用，抑制DDR1已成为一种有前景的靶向治疗策略。

目前，针对DDR1的小分子抑制剂开发研究正在密集进行，过去十年间已有至少八种选择性小分子抑制剂被报道。新兴的临床数据显示，将DDR1抑制剂与常规化学治疗联合应用具有治疗潜力。

在胰腺癌（NCT02716116）中，多克隆DDR1抑制剂MK-6345联合吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇达到了84%的疾病控制率。在三阴性乳腺癌（NCT03264011）中，多靶点抑制剂达沙替尼（可抑制DDR1等多个靶点）与化学治疗联合应用的缓解率为41%。这些临床发现确立了DDR1抑制剂与化学治疗联合疗法作为癌症治疗的一种有前景的治疗模式。

抗血管生成靶向治疗已逐渐发展为多种癌症类型的有效肿瘤治疗方法。血管内皮生长因子（VEGF）与血管内皮生长因子受体（VEGFR）轴触发多条信号网络，最终导致血管生成、细胞增殖、迁移和侵袭。在VEGFR家族中，血管内皮生长因子受体2（VEGFR2，亦称KDR）与血管生成的关联最为密切。因此，阻断VEGFR2可能有利于恶性肿瘤的治疗。

铁死亡是一种程序性坏死性细胞死亡形式，由Dixon等人于2012年首次提出，其特征为铁依赖性脂质过氧化和细胞膜破裂。铁死亡存在三个标志性特征，包括谷胱甘肽（GSH）生物合成、脂质过氧化和铁代谢。

其机制核心在于谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）或胱氨酸/谷氨酸反向转运体溶质载体家族7成员11（SLC7A11）的失活，这会耗竭细胞内的GSH并导致致死性脂质过氧化。Fe²⁺的积累是铁死亡的早期触发因素。新兴的临床前研究表明，诱导铁死亡能够克服化学治疗耐药性，为难治性癌症提供了一条有前景的治疗途径。

在胃癌细胞中，已观察到在索拉非尼诱导的铁死亡过程中激活转录因子2（ATF2）的激活，并且发现敲低ATF2可通过抑制热休克蛋白110（HSPH1，亦称HSP110）介导的SLC7A11表达，从而促进索拉非尼诱导的铁死亡。

此外，STAT3已被识别为铁死亡负调控基因（包括GPX4、SLC7A11和FTH1）的调节因子。抑制STAT3已被证明能够触发铁死亡并恢复对化学治疗的敏感性。因此，基于铁死亡的治疗创新可能缓解当前胃癌的化学治疗耐药性。

在本研究中，作者证实K-13（一种新型DDR1/VEGFR2双重抑制剂）与多西他赛协同作用，能够有效抑制胃癌生长并克服多西他赛耐药性。该治疗效果在多西他赛耐药细胞系、多西他赛耐药患者来源类器官（PDO）模型以及患者来源异种移植（PDX）模型等多种临床前模型中均得到了一致验证。

关于分子机制，作者发现K-13与多西他赛的协同作用抑制了RRM2，从而阻断AKT/mTOR通路，逆转耐药性并诱导铁死亡。受临床前模型结果的鼓舞，一项Ib/II期临床试验已启动，旨在评估K-13联合多西他赛方案的有效性和安全性，并且已有两名患者达到了部分缓解。

综上所述，作者的研究首次阐明了K-13与多西他赛在胃癌中通过RRM2介导的铁死亡而产生的协同效应，这为晚期胃癌患者提供了一种有前景的治疗策略。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01751-4