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Sci Adv：炎症的“多米诺骨牌”如何启动？香港理工大学林彬等团队发现TPM1是推动视网膜变性恶性循环的“发令枪”
- 2026-06-15 13:27:49
- 来源：医药头条
视网膜色素变性（RP）是最常见的遗传性视网膜退行性疾病，以进行性光感受器细胞丢失为特征，目前尚无获批的疾病修饰疗法。虽然小胶质细胞驱动的神经炎症加速了RP的进展，但其持续性维持机制仍不明确。
2026年5月27日，香港理工大学林彬和Rong Li共同通讯在Science Advances在线发表题为TPM1 drives cytoskeleton-immunometabolism coupling and LGALS9/CD45-mediated neuroinflammatory propagation in retinitis pigmentosa的研究论文。
该研究通过对视网膜变性10（rd10）小鼠进行整合性多组学分析，作者鉴定出原肌球蛋白1（TPM1）是一种此前未被识别的细胞骨架-免疫调节因子，可协调RP中的空间性神经炎症。
Tpm1的基因敲除减轻了小胶质细胞的反应性并保留了视功能，而其过表达则通过四个相互关联的轴引发自我强化的炎症反应：（i）TPM1介导的激活蛋白-1（AP-1）过度活化，通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）激酶/细胞外信号调节激酶3依赖性MAPK信号通路启动衰老相关分泌表型（SASP）；（ii）SASP继发介导吞噬作用减弱；（iii）Tpm1-Apoe/Fabp5轴紊乱，导致脂滴积聚并伴随胆固醇结晶形成；（iv）半乳糖凝集素9（LGALS9）/CD45介导的小胶质细胞间信号传导，将炎症信号传播至整个视网膜。作者的研究重新将TPM1定义为自我维持性神经退行性循环中的关键枢纽，其中细胞骨架功能障碍加剧了免疫代谢崩溃。
这些发现揭示了靶向TPM1枢纽（尤其是LGALS9/CD45轴）的精准治疗策略，旨在打断炎症循环的同时维持视网膜稳态。
视网膜色素变性（RP）是一组遗传异质性的视网膜营养不良性疾病，患病率为1/4000，其特征为光感受器细胞进行性且不可逆的变性，最终导致失明。尽管已在RP患者中鉴定出超过60个基因的突变，但驱动非自主性光感受器细胞死亡的汇聚通路仍不清楚。尽管经过了三十年的研究，这一机制上的模糊性依然存在，使得全球超过150万患者缺乏疾病修饰疗法。
新近证据表明，视网膜小胶质细胞（中枢神经系统驻留免疫细胞）是光感受器细胞变性的关键放大器。在RP模型中，小胶质细胞发生快速的形态学转变，迁移至外核层，并在该处表现出吞噬能力受损、异常细胞因子分泌[肿瘤坏死因子-α↑（TNF-α↑）和白细胞介素-1β↑（IL-1β↑）]以及补体介导的突触剥离。
药理学抑制小胶质细胞可将视网膜变性1（rd1）和rd10模型中的光感受器细胞损失延迟40%至70%，但目前的方法缺乏细胞特异性且会扰乱稳态功能。关键在于，在RP中驱动致病性小胶质细胞极化的分子触发因素仍未明确，这构成了开发时空精准靶向干预措施的关键障碍。
图1.图示显示小胶质Tpm1在RP中调节神经炎症和光感受器变性的作用（摘自Science Advances）
神经退行性疾病研究的最新进展表明，肌动蛋白结合蛋白是神经退行性发病机制的关键调节因子。原肌球蛋白1（TPM1）是一种由284个氨基酸组成、调控肌动蛋白丝稳定性的蛋白质，在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）中显示出显著的失调。
AD死亡患者脑白质中的TPM1水平升高5.3倍，且与营养不良性形态和Aβ清除受损相关。在PD模型中，TPM1参与调节神经突生长和小胶质细胞的免疫毒性。作者最近的研究揭示了衰老和AD视网膜中TPM1存在年龄依赖性的积累，并在该处调节小胶质细胞炎症和光感受器细胞凋亡。
然而，TPM1在遗传性视网膜变性中的作用仍未探明——考虑到RP与中枢神经系统神经退行性疾病之间共有的神经炎症特征，这是一个关键的知识空白。
在此，通过整合rd10 RP模型中的单细胞转录组学、空间蛋白质组学及功能验证，作者明确了TPM1作为细胞骨架组织者和炎症主调节因子的双重作用。作者的多组学解析揭示，过表达TPM1的小胶质细胞是致病性亚群，通过将炎症信号传播至邻近细胞来驱动RP进展。
作者描绘了一个此前未被认识的TPM1-LGALS9/CD45信号轴，该轴选择性地抑制炎症，同时维持小胶质细胞的稳态。这种机制驱动的精准疗法应对了持续的临床挑战：在不诱导广泛免疫抑制的前提下，靶向减轻神经炎症级联反应，为控制小胶质细胞介导的炎症以解决RP患者的慢性神经炎症并同时维持小胶质细胞稳态提供了关键证据。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea6467
