一种药物被批准用于治疗癌症，人们通常认为已经搞清楚了它“怎么工作”，然而，一篇发表在国际杂志Signal Transduction and Targeted Therapy上题为“Histone deacetylase enzyme activity is not the universal anticancer target of HDAC inhibitors”的研究报告中，来自贝勒医学院等机构的科学家们通过研究对一类已上市多年的抗癌药物提出了一个反直觉的发现：它们很可能不是通过人们长期以为的那个核心机制来杀灭肿瘤的，这类药物叫做组蛋白去乙酰化酶抑制剂，已被批准用于治疗血液系统癌症，另有数百项临床试验正在探索它们对实体瘤及其他疾病的疗效。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂这个名字听起来拗口，但它的设计逻辑其实很清晰。细胞内有一种叫作组蛋白去乙酰化酶的蛋白酶，它会把组蛋白上的乙酰基团“摘掉”，从而让DNA缠绕得更紧，导致一些基因无法被正常读取。在很多癌细胞中，HDAC的活性异常升高，使得抑癌基因被错误地“静默”。HDAC抑制剂的作用就是阻断这些酶，让组蛋白保持乙酰化状态，从而松绑DNA，重新激活那些能抑制肿瘤的基因。这个解释优美而简洁，几十年来被写进了无数教科书和综述。

但问题在于，有些临床前的现象始终让科学家感到别扭，比如，在某些情境下，HDAC不但不促进癌症，反而起到抑癌作用。再比如，有些HDAC抑制剂确实能明显提高组蛋白乙酰化水平，但对基因表达的影响却很微弱，这与其抗癌效果并不匹配。研究人员决定放下既有假设，用不带偏见的多种高通量方法重新审视这个问题。

HDACs的基因表达水平和遗传变异并非始终与癌症存在一致的相关性

他们首先做了大规模的生物信息学分析，涵盖了多种癌症类型。结果发现，HDAC的表达水平或其基因变异，与大多数癌症的发生并不存在一致的相关性，也无法有效预测患者的生存期。换句话说，HDAC本身并不像人们以为的那样，是癌细胞生存的普遍“命门”。接下来，研究人员利用全基因组CRISPR文库筛选，寻找那些影响癌细胞对HDAC抑制剂敏感性的基因。结果同样出人意料：HDAC家族成员并未出现在这个名单上。

真正有说服力的证据来自动物实验，研究人员使用了两种策略，第一种是对小鼠进行基因工程改造，让它们的I类HDAC失去催化活性—相当于用基因手段模拟了HDAC抑制剂FK228的作用。结果发现，虽然这些小鼠体内的蛋白乙酰化水平明显升高了，但无论是细胞毒性还是基因转录组的变化，都和使用FK228药物处理的效果完全不同。在肝癌小鼠模型中，这种基因操作也没有增强或改变FK228的抗癌效果。

第二种策略更大胆。研究人员拿了一种广谱HDAC抑制剂SAHA，通过化学修饰改造它的分子结构，专门“废掉”它抑制HDAC酶活性的能力。结果发现，这个失去了“本职工作”的改造版SAHA，在结肠癌小鼠模型中依然保留了大部分的抗癌效果。这就好比一把号称靠“锁住”特定靶点起效的钥匙，你把它的锁齿磨平了，门照样能打开。

这些实验结果汇聚成一个清晰的结论：HDAC抑制剂的抗癌效果，并不必然依赖于它们对HDAC酶活性的抑制。换言之，这类药物很可能还有别的、更重要的分子靶点。孙广义研究人员提出，下一步的关键是找到这些真实的靶点，这有望为开发下一代抗癌化合物开辟全新的方向。

该研究并不是说HDAC抑制剂无效—它们有效，而且已经在临床上帮助了患者，研究挑战的只是那个流传了几十年的“故事版本”，就像发现一剂草药的有效成分并非此前以为的那种生物碱，并不否定草药本身的疗效，而是让科学得以继续深入。对于正在使用或正在研发HDAC抑制剂的患者和研究者来说，这条新闻更像一个提醒：药物可能比我们想象的更聪明，我们理解它们的方式则需要及时更新。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Rai, C., Ruan, H., Li, X. et al. Histone deacetylase enzyme activity is not the universal anticancer target of HDAC inhibitors. Sig Transduct Target Ther 11, 218 (2026). doi：10.1038/s41392-026-02698-1