Nat Med：北京大学沈琳/彭智团队破解MET扩增胃癌治疗困境

2026-06-15 17:27:50
来源：医药头条

MET原癌基因扩增（METamp）与胃癌或胃食管结合部（G/GEJ）癌的不良预后相关。目前，针对携带METamp的G/GEJ癌仍缺乏有效的靶向治疗药物，且支持在该患者群体中使用MET抑制剂的临床证据有限。

2026年6月1日,北京大学沈琳和彭智共同通讯在Nature Medicine在线发表题为Savolitinib in MET-amplified gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a phase 2 trial的研究论文。

该研究报告了口服MET抑制剂赛沃替尼（savolitinib）在METamp G/GEJ癌患者中的一项II期研究结果。这项在中国开展的多中心、开放标签II期试验包括探索性阶段和关键性阶段。入组患者为既往接受过≥1线（关键性阶段要求≥2线）系统性治疗后仍进展的局部晚期或转移性METamp（关键性阶段基因拷贝数≥10）G/GEJ癌患者，接受赛沃替尼口服治疗。

主要终点为关键性阶段独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）。共110例患者入组并接受赛沃替尼治疗，其中探索性阶段45例，关键性阶段65例。关键性阶段独立评审委员会评估的ORR为32.3%（95%置信区间21.2%–45.1%），达到了预设的疗效阈值（ORR的95%置信区间下限≥15%）。

在所有入组患者（n=110）中，38例（34.5%）报告了≥3级治疗相关不良事件；发生1例（0.9%）治疗相关死亡。赛沃替尼单药治疗在经大量前期治疗后线治疗的METamp G/GEJ癌患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性及可耐受的安全性，支持开展进一步的随机对照试验研究。

胃癌（GC）和食管癌（包括胃食管交界处（GEJ）癌）分别是全球第五和第十一大常见癌症类型。胃癌在亚洲尤其高发，约占全球病例总数的70%，并且仍是癌症相关死亡的三大主要原因之一。

胃癌具有高度异质性，其肿瘤表现出多样的遗传、组织学（Lauren分型）、形态学（Borrmann分型）和分子特征，这构成了重大的治疗挑战，表现为促进治疗抵抗、阻碍诊断准确性并限制标准化治疗方法的疗效。因此，对于由经过验证的生物标志物谱指导的个体化治疗方法，仍存在重大的未满足需求。

这些癌症通常在晚期才被确诊，因为早期症状不明显或无症状；因此，约60%的患者在确诊时已不适合接受可能根治性的手术治疗。对于局部晚期不可切除或转移性胃癌，基于铂类和氟尿嘧啶类的化学治疗构成一线治疗的基石，并根据生物标志物状态加用曲妥珠单抗、佐妥昔单抗或抗PD-1药物。

二线治疗中，推荐方案包括联合或不联合雷莫西尤单抗的化学治疗，以及针对人表皮生长因子受体2（HER2）阳性人群的德曲妥珠单抗治疗；而三线治疗则仅限于曲氟尿苷/替匹嘧啶（TAS-102）或其他化学治疗方案。阿帕替尼是一种血管内皮生长因子受体2抑制剂，已在中国获批用于三线治疗。

图1.目标病变大小的变化（摘自Nature Medicine）

MET原癌基因扩增（METamp）存在于4-7%的胃癌及GEJ（G/GEJ）癌症中，是一种致癌驱动因素。在METamp恶性肿瘤中，MET信号通路的异常激活可导致驱动肿瘤生长、扩散及治疗抵抗的信号通路过度激活。此外，MET突变与不良预后结局相关，包括在胃癌等晚期恶性肿瘤患者中，疾病进展风险增加且总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）缩短。

重要的是，METamp可界定出一个具有侵袭性的独特分子亚群，该亚群对选择性MET抑制剂表现出增强的敏感性，从而为标准化学治疗失败的患者提供了额外的治疗选择。

然而，目前仅有少数MET抑制剂在携带METamp的胃癌患者中进行了研究，且在此情况下尚无靶向治疗确立标准方案。为了改善METamp G/GEJ癌症患者的预后，需要更明确的、基于生物标志物的治疗策略。

赛沃替尼是一种高选择性的口服MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可阻断由基因扩增、突变或蛋白过表达引起的MET受体酪氨酸激酶通路的异常激活。赛沃替尼已在中国获批，作为单药治疗携带METex14突变的非小细胞肺癌（NSCLC），并与奥希替尼联合用于既往经治的、携带METamp的EGFR突变型NSCLC。

在II期VIKTORY伞式研究中，20例接受赛沃替尼治疗的METamp胃癌患者中有10例获得疾病缓解，客观缓解率（ORR）为50%，表明赛沃替尼在此类疾病中具有潜在疗效。在此，作者报告一项关于赛沃替尼治疗METamp局部晚期或转移性G/GEJ癌症的II期临床研究结果。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41591-026-04459-7