癌症免疫疗法，尤其是免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法，已彻底改变了许多恶性肿瘤的治疗格局。然而，一个棘手的临床难题始终存在：大量肿瘤浸润的T细胞会陷入一种被称为“耗竭”的功能障碍状态，表现为增殖能力下降、杀伤力减弱，如同战场上“疲惫”的士兵，最终导致治疗失效。

T细胞耗竭的成因复杂，但越来越多的证据指向一个关键的内部因素——线粒体功能障碍。线粒体是细胞的“能量工厂”，当它无法为T细胞提供充足的能量时，T细胞便会失去战斗力。尽管已知线粒体移植可以缓解耗竭，但调控T细胞线粒体功能的具体分子机制，一直是个谜。

2026年5月20日，华中科技大学兰培祥及熊华共同通讯在Cellular & Molecular Immunology在线发表题为PARK7-induced delactylation of ATAD3A impairs mitochondrial fitness to promote exhaustion of tumor-infiltrating CD8+ T cells的研究论文，该研究发现一个名为PARK7的蛋白，是隐藏在T细胞线粒体中的关键“刹车”。它在耗竭的肿瘤浸润T细胞中异常富集，持续抑制线粒体功能，推动T细胞走向耗竭。

机制揭秘：PARK7如何“踩下”线粒体刹车？

研究团队通过精细的蛋白质组学分析，锁定了PARK7的作用靶点——ATAD3A，一个锚定在线粒体膜上、负责调控线粒体DNA转录的关键蛋白。

他们发现，PARK7扮演了一种此前未知的“脱乙酰酶”角色。它直接与ATAD3A结合，并移除其上的乙酰化修饰。这种修饰的改变，会抑制ATAD3A的正常功能，从而降低线粒体DNA的转录活性，导致线粒体能量生产下降，活性氧稳态失衡。最终，T细胞因能量“饥荒”而加速走向耗竭。

文章模式图（图源自Cellular & Molecular Immunology）

功能验证：敲除PARK7，重振T细胞雄风

为证实这一机制，研究人员构建了T细胞特异性PARK7敲除小鼠。结果令人振奋：敲除PARK7后，肿瘤浸润的CD8⁺ T细胞线粒体功能显著增强，耗竭标志物表达下降，抗肿瘤活性大幅提升，小鼠的肿瘤生长也得到了有效抑制。这强有力地证明，PARK7是驱动T细胞耗竭的一个关键内在调控因子。

临床意义：为免疫治疗提供全新靶点

这项研究的突破性在于，它首次将PARK7-ATAD3A轴确定为调控T细胞线粒体功能与耗竭的核心分子通路，并揭示了PARK7作为ATAD3A脱乙酰酶的全新功能。

这一发现具有明确的转化价值。PARK7作为一个“可成药”靶点，为开发旨在逆转T细胞耗竭、增强免疫治疗效果的药物开辟了新方向。未来，通过小分子抑制剂靶向PARK7，或许能够“松开”线粒体的刹车，重新唤醒肿瘤微环境中疲惫的免疫战士，让免疫疗法发挥出更强大、更持久的抗癌效力。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41423-026-01425-8