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上海科技大学最新Nature
- 2026-06-16 17:28:05
- 来源：医药头条
BRAF功能获得性突变，特别是BRAF(V600E)，影响约10%的结直肠癌患者，预示着不良预后且治疗干预手段有限。由于BRAF二聚化驱动的MAPK通路再激活，诸如encorafenib等BRAF抑制剂无效。BRAF和EGFR的联合抑制虽已获批治疗，但生存获益短暂，且常出现治疗抵抗和复发。
2026年6月10日，上海科技大学仓勇、达歌生物粟鹤秀、窦好共同通讯在Nature在线发表题为Molecular glue degraders of HuR suppress BRAF-mutant colorectal cancer的研究论文。
该研究首次报道了靶向RNA结合蛋白HuR的新型分子胶降解剂，成功突破HuR“不可成药”的瓶颈；同时发现BRAF突变可作为HuR分子胶降解剂治疗肿瘤的生物标志物，并阐明了HuR直接调控癌基因BRAF的分子机制，为复发难治型BRAF突变结直肠癌开辟了全新的精准治疗策略。
携带BRAF突变的CRC是最具侵袭性和治疗挑战性的CRC亚型之一，在现有治疗下中位生存期不足12个月。与BRAF抑制剂在BRAF突变黑色素瘤中显示出显著疗效不同，由于EGFR依赖的MAPK通路反馈性再激活，BRAF突变CRC表现出内在耐药性。
尽管FDA批准的encorafenib联合cetuximab方案提高了缓解率，但大多数患者没有获益，且应答者通常在4-6个月内复发。因此，超过75%的BRAF突变CRC患者缺乏持久的治疗选择，这突显了对克服耐药的新的治疗模式或靶向BRAF或其关键协同因子的替代策略的迫切需求。
人RNA结合蛋白HuR在调节mRNA稳定性和翻译控制中起着关键作用，作为生理和病理背景下特定RNA的关键转录后调节因子，尤其是在癌症进展中。HuR在癌细胞中常过表达和/或异常富集于细胞质。其异常表达与包括CRC在内的多种恶性肿瘤的高肿瘤分级和不良预后相关。
抑制HuR功能的小分子和小干扰RNA的发现，为在多种癌症类型中靶向HuR的潜在治疗益处提供了概念验证。然而，由于效力不足或缺乏有效的肿瘤递送，这些候选药物均未推进到临床开发阶段。
机理模式图（图源自Nature）
在这里，研究人员鉴定出dHuR作为人抗原R的分子胶降解剂，HuR是一种驱动肿瘤生长、侵袭和治疗抵抗的RNA结合蛋白。如三元复合物的冷冻电子显微镜结构所揭示，dHuR结合CRBN泛素连接酶，创建一个独特的苯并呋喃拴系复合表面，通过结合其β-发夹G-loop degron将HuR作为新底物招募。
dHuR通过诱导BRAF外显子18跳跃来消除BRAF表达，并表现出对BRAF突变型CRC肿瘤（包括对BRAF抑制剂产生耐药性的肿瘤）的优越抑制效果。最后，激酶组文库CRISPR筛选发现，EGFR或MEK的失活增强了dHuR的细胞毒性，从而为治疗难治性BRAF突变型CRC患者建立了一种联合治疗策略。
上海科技大学生命学院2023级博士研究生逯小翠、2022级博士研究生王秀云，达歌生物杨正、上海科技大学生命学院2024级博士研究生王旭升为论文的共同第一作者。上海科技大学常任教授/达歌生物联合创始人兼首席科学家仓勇、达歌生物粟鹤秀、窦好为论文的共同通讯作者。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10613-5
