环磷酸鸟苷-腺苷合酶（cGAS）-干扰素基因刺激蛋白（STING）通路是天然免疫的核心通路。当模式识别受体cGAS识别双链DNA（dsDNA）后，可催化合成2′3′-环磷酸鸟苷-腺苷（cGAMP），进而激活该通路。

2′3′-cGAMP作为第二信使，诱导STING发生二聚化与构象改变，促使其从内质网（ER）转运至高尔基体。在高尔基体上，STING招募并激活TANK结合激酶1（TBK1）与IκB激酶（IKK），进而促进干扰素调节因子3（IRF3）和核因子κB（NF-κB）入核，最终诱导I型干扰素及炎症细胞因子产生。

cGAS-STING通路在生物界高度保守，其出现早于脊椎动物中演化时间相对较晚的I型干扰素。近年研究表明，该通路可独立于免疫功能，诱导后生动物保守的非经典自噬。

在此过程中，STING能够促进自噬相关蛋白8（ATG8）家族发生脂化，且该过程不依赖含UNC-51样自噬激活激酶1（ULK1）、液泡分选蛋白34（VPS34）复合物在内的经典自噬起始复合体。STING诱导LC3脂化的能力，依赖其高度保守的质子通道结构域。

另有多项研究发现STING在自噬中还具备原始功能：通过激活转录因子EB（TFEB）调控溶酶体生成。自噬是维持细胞稳态的重要机制，因此cGAS-STING通路可通过清除胞内异常物质维持细胞稳态。线粒体DNA（mtDNA）同样能够激活cGAS-STING通路，但该通路是否参与线粒体自噬等选择性自噬过程，目前尚不明确。

线粒体自噬是清除受损线粒体的关键线粒体质量控制（MQC）机制，对维持线粒体正常功能与细胞稳态至关重要。在各类线粒体自噬途径中，PINK1-Parkin依赖性线粒体自噬研究最为深入，该通路功能异常与cGAS-STING通路激活密切相关。

在PINK1-Parkin依赖性线粒体自噬过程中，PINK1聚集于膜电位去极化的线粒体表面，对泛素（Ub）和Parkin进行磷酸化，促使Parkin募集至线粒体并完全活化。Parkin介导线粒体外膜（OMM）蛋白发生泛素化修饰，随后视神经蛋白（OPTN）、钙结合卷曲螺旋结构域蛋白2（CALCOCO2，又称NDP52）等线粒体自噬受体识别泛素化标记，将受损线粒体包裹进自噬体，最终转运至溶酶体完成降解。

TBK1可磷酸化上述自噬受体，增强其与线粒体外膜泛素链的结合能力，是受体发挥线粒体自噬促进功能的关键。同时，OPTN可进一步激活TBK1，二者形成正向反馈环路，持续推动线粒体自噬进程。TBK1与OPTN之间的紧密相互调控，提示cGAS-STING通路与PINK1-Parkin介导的线粒体自噬存在密切关联。本研究团队推测，cGAS-STING通路可能作为上游信号调控PINK1-Parkin依赖性线粒体自噬。

图形摘要（图源自Cell Reports）

本研究系统探究了cGAS-STING通路在PINK1-Parkin依赖性线粒体自噬中的作用。结果证实，线粒体应激状态下，STING-OPTN信号轴是保障线粒体自噬高效进行、决定细胞命运的关键。本研究发现cGAS-STING通路在线粒体质量控制中具备全新功能，将其作用范畴从非经典自噬拓展至对PINK1-Parkin依赖性线粒体自噬的特异性调控。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117515