胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤。即便采用最大安全范围手术切除、放疗联合替莫唑胺（TMZ）化疗的综合强化治疗方案，该病仍难以根治。肿瘤高度侵袭性、病灶累及脑功能区以及显著的治疗耐药性，最终会导致肿瘤复发，患者预后极差。

依据WHO分级标准，胶质瘤分为1 至4 级，其中胶质母细胞瘤（GBM，4 级）恶性程度最高。严峻的临床现状表明，亟需阐明胶质瘤进展的分子机制，并挖掘肿瘤微环境（TME）中可用于干预的关键调控靶点。

与多数实体肿瘤不同，胶质瘤的免疫微环境以髓系细胞为主，富含肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与肿瘤相关中性粒细胞（TANs）。虽然TAMs长期被认为是胶质瘤生长、血管生成和免疫逃避的核心调控因子，但TANs直到最近才成为肿瘤生物学中的活跃参与者。

中性粒细胞的重要效应功能是形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），其本质为结合了细胞毒性酶与蛋白水解酶的染色质纤维，最初被发现是机体的一种防御机制。NETs的形成主要分为两种形式：自杀性NETosis；活态NETosis。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）在胶质瘤中常异常高表达，该细胞因子可在PAD4的介导下优先诱导活态NETosis。

越来越多研究证实，NETosis会显著促进肿瘤增殖、侵袭及治疗耐药。NETs可释放高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、中性粒细胞弹性蛋白酶与基质金属蛋白酶9（MMP9），重塑细胞外基质并促进血管生成；而NETs表面的S100A8/9等分子还可激活促肿瘤炎症信号。

本团队前期研究发现，N6-甲基腺苷（m6A）识别蛋白IGF2BP3可提升CSF3mRNA的稳定性，进而促进NETosis；清除NETs能够显著提升溶瘤病毒疗法对胶质瘤的治疗效果。但胶质瘤中肿瘤自身信号与NETs形成相偶联的分子调控网络，目前仍未被充分阐明。

RNA修饰已成为连接致癌信号、细胞代谢与免疫调控的关键环节。其中，5-甲基胞嘧啶（m5C）及其氧化衍生物5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）可在NSUN与TET酶的协同作用下，动态调控RNA的稳定性与翻译过程。5hmC在脑组织中富集，且被证实具有抑癌作用。

本团队既往研究发现，RNA结合蛋白RBFOX2可识别发生5hmC修饰的连环蛋白β1（CTNNB1）RNA，促使其降解，进而下调CD47表达，增强巨噬细胞的吞噬能力。该研究证实RBFOX2可作为胶质瘤中的5hmC识别蛋白，也揭示了RNA氧化修饰与免疫调控之间全新的关联。但RBFOX2介导的5hmC识别是否参与中性粒细胞相关炎症或NETosis调控尚不明确。

RBFOX2是一种广泛表达的RNA结合蛋白，可通过保守的RNA识别基序（RRM）调控可变剪接。除剪接功能外，RBFOX2还参与调控RNA稳定性与翻译过程，进而影响多种肿瘤的细胞骨架重塑与转移能力。

已有研究表明，胶质瘤中SON蛋白可拮抗RBFOX2，并通过PTBP1介导致癌性RNA剪接。但RBFOX2作为转录后调控因子，能否联动肿瘤自身RNA代谢与外部免疫调控，仍有待探究。

图形摘要（图源自Cell Reports）

本研究证实，RBFOX2可通过依赖5hmC的转录后调控机制，显著抑制胶质瘤生长及中性粒细胞介导的NETosis。RBFOX2发挥双重抑癌作用：一方面通过抑制AKT通路直接阻滞肿瘤细胞增殖；另一方面通过抑制促肿瘤NETs形成，间接延缓肿瘤进展。

综上，本研究揭示了连接RNA修饰与免疫调控的转录后信号通路，证实RBFOX2是衔接转录后调控与肿瘤-免疫互作的关键分子。该研究不仅阐明了胶质瘤进展的核心调控轴，也为靶向RNA修饰通路、调控肿瘤免疫提供了潜在的转化应用方向。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117546