全球每三秒钟就有一人新发痴呆症，其中阿尔茨海默病占了六到七成，中国65岁以上人群中，阿尔茨海默病的患病率约为3%至7%，且随着人口老龄化，患者数量仍在快速上升。尽管几十年来科研投入巨大，能够从根本上延缓疾病进程的药物依然稀缺。

近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports Medicine上题为“Analysis of GRK2 aggregation in the pathology of Alzheimer disease in animal models”的研究报告中，来自瑞士苏黎世联邦理工学院等机构的研究人员发现了一个意想不到的突破口，一个名叫GRK2的蛋白“变坏”后，反而揭示了疾病的新机制，并据此开发出一种小分子化合物，在小鼠实验中成功延缓了阿尔茨海默病的进展。

GRK2（G蛋白偶联受体激酶2）本是细胞内的“老好人”，负责帮助细胞正确响应外界信号和压力，在心脏和大脑中发挥着重要的调节作用。然而，研究人员通过对埃及开罗一家医院提供的脑组织样本进行分析，发现了一个异常现象：在痴呆症患者的脑组织中，一种被磷酸化修饰（丝氨酸-670位点磷酸化）的GRK2大量存在，并且这些变性的GRK2蛋白发生了聚集。

进一步的小鼠实验表明，这种异常聚集并非无缘无故。阿尔茨海默病的两大“招牌”蛋白—β-淀粉样蛋白和可诱发神经纤维缠结的突变型TAU-P301L，正是诱导GRK2发生有害聚集的元凶。聚集后的磷酸化GRK2不仅自身有害，还会“拉上”线粒体外膜转位酶TOMM6一起聚集，导致线粒体功能障碍，细胞能量供应受损，同时反过来又促进了β-淀粉样蛋白的生成。这形成了一个恶性循环：β-淀粉样蛋白增多→GRK2聚集→线粒体受损→更多β-淀粉样蛋白生成。

衰老AD小鼠功能失调的线粒体上聚集的磷酸化S670-GRK2

该研究的关键发现是，这些神经病理特征的核心原因并非GRK2表达过多，而是GRK2的失活。在转基因小鼠中表达无活性的GRK2-K220R突变体，或者使用GRK抑制性肽段，都能诱导出类似的病理改变。这意味着，恢复GRK2的正常功能才是治疗的关键。

基于这一机制，研究人员筛选并开发出一种名为“化合物10”的小分子，该化合物能阻止磷酸化GRK2的聚集，并促进蛋白酶体将其降解，从而恢复单体GRK2的正常水平；在阿尔茨海默病模型小鼠中，化合物10的处理带来了显著效果：线粒体功能得到保护，β-淀粉样蛋白沉积减少，神经元不再大量死亡，小鼠的生存期也得以延长。更有趣的是，这种化合物还表现出一定的抗衰老效应—老年小鼠的灰色毛发明显减少。

研究者指出，单纯恢复TOMM6蛋白并不能解决问题，虽然神经元特异性表达TOMM6可以减少β-淀粉样蛋白斑块，却反而增加了可溶性的β-淀粉样蛋白，并且提高了小鼠的死亡率。这说明，修复上游的GRK2聚集才是更安全有效的策略。研究者表示，现有阿尔茨海默病药物最多只能延缓病情几个月，而化合物10提供了一个全新的作用靶点和机制。目前研究人员已申请专利，并正在寻找合作企业推动下一步药物开发。

当然，这仍然是一项临床前研究，化合物10在小鼠中效果明确，但其在人体内的安全性、有效性和长期影响尚待验证；阿尔茨海默病研究之所以进展缓慢，很大原因在于动物实验周期长—用老年小鼠（相当于人类七十岁以上）进行实验，每一轮就需耗时一年半到两年。无论如何，这个从“失活的GRK2”入手的研究思路为复杂而艰难的阿尔茨海默病治疗带来了一线新的可能性。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Joshua Abd Alla,Alexander Perhal,Xuebin Fu, et al. Analysis of GRK2 aggregation in the pathology of Alzheimer disease in animal models. Cell Reports Medicine (2026). DOI:10.1016/j.xcrm.2026.102707.