Nat Communi：生发中心的“分子裁缝”，南方科技大学欧西军等团队揭示hnRNP A1/A2B1如何通过精确剪接维持B细胞增殖与抗体生成

2026-06-18 17:27:56
来源：医药头条

异质核核糖核蛋白（hnRNP）是基因表达的关键调控分子，同源性极高的hnRNP A1与A2B1在 B 细胞中的生理功能尚不明确。

2026年6月11日，南方科技大学欧西军、新加坡国立大学Xu Shengli共同通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为HnRNP A1 and A2B1 enforce Ezh2 mRNA splicing to promote germinal center B cell responses的研究论文。

本研究在小鼠B细胞中条件性敲除Hnrnpa1和Hnrnpa2b1，发现二者缺失会削弱T细胞依赖性免疫应答中的生发中心（GC）反应。hnRNPA1和A2B1缺失会抑制GCB细胞增殖，并阻碍高亲和力抗体生成。

机制方面，hnRNPA1/A2B1结合Ezh2前体mRNA中富含UAG的基序，促进Ezh2第14号外显子保留，维持EZH2的催化活性；当二者缺失时，Ezh2发生第14号外显子跳跃，产生无催化活性的亚型Ezh2Δ14，其对细胞周期抑制因子Cdkn1a的抑制作用随之减弱。CDKN1A大量蓄积进而抑制B细胞增殖，而敲除Cdkn1a可部分恢复hnRNPA1、A2B1缺陷型B细胞的GC功能异常。

综上，本研究揭示了hnRNPA1/A2B1–EZH2–CDKN1A信号轴，该通路将RNA剪接与B细胞免疫的表观遗传调控相偶联。

生发中心（GC）是淋巴结、脾脏等次级淋巴器官内特化的微观解剖结构。在GC中，B细胞被激活并发生大量增殖与亲和力成熟；该过程经历多轮克隆扩增、免疫球蛋白（Ig）可变基因体细胞高频突变及克隆筛选，最终产生抗原特异性高亲和力抗体，介导机体短期与长期免疫保护。GC应答受多层次调控网络精密管控，涵盖转录、表观遗传及转录后调控等多个层面。

RNA结合蛋白（RBP）是转录及转录后水平基因表达的关键调控因子。其中，异质核核糖核蛋白（hnRNP）是哺乳动物细胞中高表达的经典RBP大家族，约包含30个成员，其中20种主要亚型分为hnRNPA至U，功能多样，参与转录调控、RNA稳态维持及可变剪接（AS）等生物学过程。

已有研究证实，多种hnRNP在B细胞生理活动中发挥重要作用。例如，hnRNPL/LL亚群通过调控c-Myc与E2F介导的转录程序，并调控磷酸酶CD45编码基因Ptprc的可变剪接，决定B细胞分化命运，而CD45是B细胞受体信号通路的核心调控分子。

B细胞终末分化阶段，hnRNPLL通过抑制Bcl6、全面调控RNA加工过程，促进浆细胞生成与抗体分泌。此外，hnRNPL与hnRNPK可驱动IgA类别转换重组。hnRNPI（又称PTBP1）通过调控PKM亚型转换等代谢重编程，并调控Ccnd2、Myc等核心细胞周期基因的表达，维持B细胞增殖。近期研究发现，hnRNPF通过调控Cd40可变剪接，参与GCB细胞应答过程。

HnRNPA1与hnRNPA2B1为同源性极高的旁系同源蛋白，也是hnRNP家族中表达量最高、分布最广泛的成员。二者结构相似，功能上二者是细胞增殖相关可变剪接程序的重要调控因子。

HnRNPA1可促进Fas（凋亡调控）、Atp7b（铜转运）、Cdk2（细胞周期调控）等基因的外显子保留；hnRNPA2B1则调控Caprin2（Wnt信号通路）、Tcf12（淋巴细胞发育）、Fgfr3（生长因子信号通路）、Prkrir（抗病毒应答）等基因的剪接过程。但二者在GC应答中的生理功能目前尚不明确。

hnRNP A1和A2B1通过EZH2-CDKN1A信号轴调控GC B 细胞发育（图源自Nature Communications）

本研究证实，hnRNPA1与hnRNPA2B1功能存在重叠，且对B细胞活化及体液免疫应答起到重要调控作用。在B细胞中同时敲除这两种蛋白，会造成GCB细胞形成障碍、T细胞依赖性（TD）抗体生成减少。其机制为：hnRNP缺失会扰乱EZH2亚型转换，进而解除对Cdkn1a的抑制。

本研究明确了hnRNPA1/A2B1–EZH2–CDKN1A信号轴是体液免疫的关键检查点，为阐释免疫细胞分化过程中表观遗传调控的转录后机制提供了理论依据，也为抗体相关疾病的靶向治疗提供了新方向。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-74159-w