阿尔茨海默病是一种以进行性智力衰退和记忆丧失为特征的神经退行性疾病。与额颞叶痴呆及其他一些神经退行性疾病一样，阿尔茨海默病与神经元内一种名为tau的蛋白质形成异常团块（聚集体）有关。

tau 蛋白对大脑健康至关重要，它能够稳定神经元内部的微管结构。在阿尔茨海默病及其他 tau 蛋白病（即与 tau 蛋白异常积聚相关的疾病）中，tau 蛋白会聚集成对脑细胞有害的、不溶性的毒性团块，逐渐导致细胞死亡。

浙江大学、厦门大学及其他中国研究所的研究人员最近开展了一项研究，旨在更好地理解 tau 蛋白聚集导致阿尔茨海默病患者神经元死亡的机制。他们的研究结果发表在《自然·神经科学》（Nature Neuroscience）上，表明这些 tau 蛋白团块会促使神经元中可转座DNA元件的再激活，进而导致神经元死亡。

“一旦 tau 聚集体形成，它们的神经毒性会显著加剧神经元死亡和认知衰退，尤其是在 tau 蛋白病中，阿尔茨海默病是最著名的例子。”Wei Liu、Song-Ang Wu及其同事在论文中写道。“尽管 tau 具有核心致病作用，但目前针对其神经毒性的有效治疗策略仍然匮乏。我们证明了神经元细胞死亡在 tau 相关神经退行性变（PS19 小鼠模型）中的致病作用。”

tau 聚集体如何影响可转座 DNA 元件

研究人员利用经过基因工程改造、在神经元中也表现出异常 tau 聚集的小鼠（类似于与阿尔茨海默病及其他 tau 蛋白病相关的聚集）进行了实验。这些被称为PS19的小鼠，其行为通常也显示出记忆和大脑功能进行性衰退的迹象。

Liu、Wu及其同事试图更好地理解 tau 聚集体如何影响其神经元内部 DNA 的组织结构。他们特别关注 tau 团块是否破坏了异染色质（一种紧密包装的 DNA 形式，通常可以阻止有害遗传密码的激活）。

研究团队发现，tau 聚集体确实影响了异染色质，导致通常处于沉默状态的基因被激活。这些基因促使产生一种称为Z-RNA的 RNA 分子，而 Z-RNA 反过来又激活了一种在炎症和细胞死亡中起作用的分子——Z-DNA 结合蛋白 1（ZBP1）。

“表达 tau 的神经元通过内源性 Z-RNA 触发的 Z-DNA 结合蛋白 1（ZBP1）激活而发生细胞死亡。”作者写道。“这些 Z-RNA 来源于再激活的转座元件，这些元件通常被沉默在异染色质内。tau 聚集体对 H3K9me3 修饰的染色质具有强亲和力，能有效地将这些表观遗传标记从异染色质蛋白 1（HP1）上隔离出来，从而破坏组成型异染色质的凝聚。”

预防神经元死亡的新可能途径

Liu、Wu及其合作者的这篇最新论文精确定位了 tau 蛋白聚集导致 tau 蛋白病中神经元死亡的过程。此外，研究表明，阻断 ZBP1 活性可能是一个潜在的治疗靶点，用于预防或限制 tau 聚集相关的细胞死亡。

“临床上，在阿尔茨海默病患者中，兴奋性神经元中 ZBP1 的表达水平与认知能力呈负相关。”Liu、Wu及其同事写道。“重要的是，Zbp1单倍剂量不足显著改善了老年（24 月龄）tau 转基因小鼠的认知缺陷，突显了抑制 ZBP1 在对抗 tau 蛋白病神经退行性变中的治疗潜力。”

其他研究人员可能很快就会着手进一步研究作者们揭示的新机制。如果这些机制在人类中得到验证，团队的发现最终可能指导开发新的治疗方法，旨在限制阿尔茨海默病或其他 tau 蛋白病患者的细胞死亡以及相关的智力衰退。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Wei Liu et al, Tau aggregates cause reactivation of transposable DNA elements, leading to Z-RNA–ZBP1-mediated neuronal death, Nature Neuroscience (2026). DOI: 10.1038/s41593-026-02299-9.