空肠弯曲杆菌（Campylobacter jejuni，C. jejuni）是全球人类胃肠炎的主要致病因素之一，其在感染过程中必须克服宿主肠道先天免疫屏障，包括抗菌肽 LL-37 的作用。然而，C. jejuni 如何应对 LL-37 的作用机制尚不明确。

2026年5月20日，扬州大学黄金林和伦敦卫生与热带医学院Ozan Gundogdu共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Serine protease HtrA promotes Campylobacter jejuni intestinal colonization through degrading antimicrobial peptide LL-37”的研究论文。该研究发现 C. jejuni 感染可刺激肠上皮细胞分泌 LL-37。LL-37 能够通过破坏细菌生存所必需的重要生物过程，对 86.3% 的 C. jejuni 临床分离株表现出有效抗菌活性。然而，部分菌株表现出内在耐受性，从而能够成功实现肠道定植。进一步研究发现，保守的丝氨酸蛋白酶 HtrA 是决定这种耐受性的关键因素。

在机制上，LL-37 暴露可激活转录调控因子 NssR，从而上调 htrA 基因表达。分泌型 HtrA 能够在 Ile20–Val21 位点切割 LL-37，使其丧失抗菌活性，并促进细菌存活。基于这一机制，作者进一步开发了一种不可切割的 LL-37 突变体 LL-37^I20M/V21R，该分子表现出更强的抗菌活性，并能够促进小鼠体内细菌清除。综上，本研究揭示了人类肠道病原体与抗菌肽相互作用的分子机制，并为防治 C. jejuni 感染提供了一种潜在策略。

空肠弯曲杆菌（Campylobacter jejuni，C. jejuni）是全球最主要的细菌性胃肠炎病原体之一，每年导致数百万例腹泻性疾病。除弯曲杆菌病（campylobacteriosis）的急性症状，如血性腹泻、发热和腹痛外，C. jejuni 感染还可能引发严重甚至危及生命的并发症，包括 Guillain-Barré syndrome、Miller-Fisher syndrome 以及 Colorectal cancer。C. jejuni 是鸡和其他家畜肠道中的常见共生菌，摄入受污染的动物源食品是人类感染的主要途径。进入肠道后，C. jejuni 会遭遇宿主先天性和适应性免疫防御系统的限制作用，这些机制可抑制细菌生长。因此，为实现成功定植，C. jejuni 必须克服包括抗菌肽（antimicrobial peptides，AMPs）在内的多重宿主防御机制。

AMPs，包括防御素（defensins）和猫源抗菌肽（cathelicidins），是先天免疫系统的重要组成部分，构成多种生物抵御病原体入侵的第一道防线。既往研究显示，C. jejuni 感染可诱导肠上皮细胞表达人体 β-防御素2（human β-defensin 2）和 β-防御素3（human β-defensin 3）。这些防御素在体外对 C. jejuni 表现出强效抗菌活性，提示其可能参与控制细菌在肠道中的定植和存活。相比之下，猫源抗菌肽在宿主应答 C. jejuni 感染中的作用仍不明确。

图1.空肠弯曲杆菌与LL-37相互作用的模型（摘自Science Advances ）

抗菌肽 LL-37 是目前人类已知唯一的猫源抗菌肽家族成员，主要由中性粒细胞、上皮细胞和角质形成细胞表达。由于其对革兰阴性菌和革兰阳性菌均具有广谱抗菌作用，包括假单胞菌属（Pseudomonas）、大肠杆菌属（Escherichia）、葡萄球菌属（Staphylococcus）和肠球菌属（Enterococcus）等，因此受到广泛关注。作为一种 α 螺旋两亲性肽，LL-37 的直接抗菌作用主要通过与细菌膜相互作用实现，或穿透内膜后作用于胞内分子，包括 DNA 和蛋白质。

在与抗菌肽长期协同进化的过程中，细菌也逐渐形成了多种策略以抵抗 LL-37 的抗菌作用，从而增强自身存活和建立感染的能力。最常见的耐受机制包括：改变细胞表面结构以减少 LL-37 的结合、激活外排泵将该肽排出细胞，以及分泌蛋白酶降解 LL-37。值得注意的是，在许多肠道细菌中，例如 Salmonella enterica、Helicobacter pylori 和 Enterococcus faecalis，对 LL-37 的耐受主要通过改变细胞膜组成或电荷实现。然而，作为导致严重腹泻疾病的重要肠道病原体，C. jejuni 在肠道定植过程中是否以及如何应答 LL-37，目前仍不清楚。

在本研究中，作者证明 C. jejuni 感染可上调上皮细胞 LL-37 的产生，而 LL-37 能通过结合细菌 DNA 并干扰细菌生理过程，有效杀灭大多数临床分离株。有趣的是，作者鉴定出一部分对 LL-37 表现耐受性的 C. jejuni 分离株，这使其能够成功定植于肠道。进一步研究发现，这些菌株通过一种依赖丝氨酸蛋白酶 HtrA 的特异性机制逃避 LL-37 的杀菌作用。转录调控因子 NssR 在感受到 LL-37 刺激后可直接激活 htrA 的表达，而 HtrA 能够特异性切割 LL-37 的 Ile20–Val21 位点，从而使其丧失抗菌活性。此外，作者进一步设计了一种不可切割的 LL-37 突变体 LL-37^I20M/V21R，其具有更强的抗菌活性，并显著提高体内细菌清除效率。本研究揭示了 C. jejuni 抵抗 LL-37 杀菌作用的分子机制，并提出 LL-37^I20M/V21R 作为一种潜在抗 C. jejuni 感染候选分子的应用前景。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aee1996