Nat Communi：让肺泡巨噬细胞"战场倒戈"，刘鉴峰/张玉民等发现纳米药物雾化原位造出CAR细胞，突破肺癌免疫耐药

2026-06-22 13:27:49
来源：医药头条

免疫治疗彻底改变了肺癌的治疗格局，但目前临床应答率仍有待提升。肿瘤微环境 (TME)中的肺泡巨噬细胞 (AMs)可通过诱导 T 细胞代谢耗竭、抑制 T 细胞功能，进而造成免疫治疗抵抗；同时，这类细胞会极化为促肿瘤的M2 型表型，推动肿瘤进展。

2026年6月13日，中国医学科学院放射医学研究所刘鉴峰、张玉民共同通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为In situ reprogramming of CAR-alveolar macrophages via liposomal nanomedicine for lung cancer immunotherapy的研究论文。

本研究构建一种精准设计、级联靶向的脂质体纳米药物pCAR-P3/LNP，该制剂借助多步靶向策略实现AMs原位重编程：经肺部雾化给药实现药物在肺部富集，再通过主动细胞靶向与启动子介导活化，最终生成功能优化的嵌合抗原受体肺泡巨噬细胞 (CAR-AMs)。

CAR-AMs 可通过三重协同机制发挥抗肿瘤作用：靶向吞噬肺癌细胞、提升抗原呈递能力以及促使巨噬细胞向M1 型复极化。此外，在雌性小鼠肺癌模型中，CAR-AMs 引发的免疫激活与免疫记忆效应，能够增强免疫检查点抑制剂的疗效，并抑制肿瘤转移。

这种基于纳米药物的细胞重编程策略，为突破肺癌免疫治疗中的免疫抑制屏障提供了新方案，也体现了纳米技术与免疫学交叉融合、提升治疗效果的应用价值。

肺癌仍是全球侵袭性最强、发病率最高的恶性肿瘤之一。尽管免疫疗法彻底改变了肺癌的治疗格局，但整体疗效仍不尽如人意。疗效受限的原因在于免疫细胞活性不足，且肿瘤微环境(TME)呈高度免疫抑制状态：该环境中存在大量调节性T细胞、髓系来源抑制细胞(MDSCs)，同时肿瘤微环境内还存在代谢竞争现象。

肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是TME中数量最多的免疫细胞，可通过表型可塑性与动态重编程调控免疫代谢平衡。TAMs除来源于循环单核细胞外，也可由组织驻留巨噬细胞(TRMs)分化而来；TRMs是一类可自我更新、长期定植于脑、肝脏、肺等正常组织的固有免疫细胞。

肺泡巨噬细胞(AMs)便是典型代表，它是定植于肺泡腔、具备自我更新能力的TRM亚群。AMs是抵御吸入病原体与颗粒物的第一道防线，同时可通过胞葬作用与细胞因子信号传导，在维持肺部稳态、代谢平衡及组织修复中发挥关键作用。

肺癌早期，AMs会与肿瘤细胞共定位，通过促进上皮间质转化(EMT)、增强肿瘤侵袭能力推动癌变进程。与此同时，AMs可分泌免疫抑制性细胞因子，强效激活Tregs应答，形成免疫逃逸微环境，使肿瘤得以躲避适应性免疫的攻击。而在特定条件下，AMs也可发挥抗肿瘤作用。

另外，AMs虽为组织驻留细胞，却可通过分泌细胞因子启动全身性抗肿瘤免疫，促进CD8⁺T细胞募集与记忆T细胞生成。由此可见，AMs除参与局部免疫调控外，还可借助代谢重编程与细胞因子网络调控全身抗肿瘤应答，有望成为癌症免疫治疗的作用靶点。

级联靶向纳米药物原位重编程CAR-AMs用于肺癌协同免疫治疗（图源自Nature Communications）

本研究利用AMs天然具备的自我更新能力与免疫调节功能，构建了一种基于级联靶向脂质体纳米药物(pCAR-P3/LNP)的体内改造策略，用以制备嵌合抗原受体修饰肺泡巨噬细胞(CAR-AMs)。经肺部雾化给药后，pCAR-P3/LNP可在肺部富集，通过细胞特异性识别以及启动子调控CAR表达，实现对AMs的精准原位重编程。

本研究采用经合理设计的抗人表皮生长因子受体(hEGFR)CAR结构，借助抗EGFR单链可变片段(scFv)引导AMs特异性识别并杀伤EGFR阳性肿瘤细胞。改造后的CAR-AMs可特异性识别肺癌细胞，并通过三种协同机制发挥抗肿瘤作用：增强对EGFR阳性肿瘤细胞的吞噬清除能力、上调主要组织相容性复合体I类分子(MHC-I)以激活T细胞、诱导细胞向促炎M1样表型转化。

综上，这种体内基因编辑技术属于原位免疫疗法，可增强肿瘤对免疫检查点抑制治疗的应答效果，同时抑制肺癌的转移与复发。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-74162-1