Adv Sci：从基因组“挖宝”到化学合成，浙江大学江辉等团队发现新型抗耐药菌肽类抗生素

2026-06-23 17:27:55
来源：医药头条

非核糖体肽（NRP）类抗生素具有强效生物活性，临床应用十分广泛。由于绝大多数微生物难以培养，且大量抗生素生物合成基因处于沉默状态，传统活性追踪筛选法在新型 NRP 的发掘中存在显著局限。

2026年6月11日，浙江大学江辉、Wang Yueyue、Gao Benjie共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Identification of a Nonribosomal Peptide Analog With Activity Against Multiple Gram-Positive Bacteria via a Synthetic Bioinformatic Natural Product Discovery Approach的研究论文。

本研究采用整合生物信息学与化学合成的合成生物信息天然产物（syn-BNP）挖掘策略，从红平红球菌D-1基因组中筛选得到一条全新的非核糖体肽合成酶（NRPS）基因簇，并预测出该基因簇编码NRPS所合成的推定NRP骨架结构。

经化学合成与四轮构效关系（SAR）研究，最终得到37个NRP类似物。在所有类似物中，ZURJC28对多种革兰氏阳性菌均具有抑制活性，其中包含两株耐药菌株。机制研究与代谢组学分析表明，ZURJC28可与富含磷脂酰甘油（PG）的革兰氏阳性菌细胞膜相结合，发挥破膜作用，造成细胞膜损伤并引发全局性代谢紊乱。同时ZURJC28细胞毒性与溶血活性均较低，提示其体外初步安全性良好。

多重耐药菌已成为现代医学无法回避的难题，耐药菌株的演化速度远超传统手段下新型抗生素的研发速度。因此，建立快速高效的新型抗生素挖掘策略对全球公共卫生具有重大意义。传统新型抗生素筛选方法以活性追踪为核心，可从微生物发酵产物中分离获得活性抗生素。

但该方法存在明显短板：绝大多数微生物难以培养，大量抗生素生物合成基因簇处于沉默状态；同时传统筛选手段无法在早期预判分离产物的结构新颖性，促使科研人员寻求更高效的研发策略。

非核糖体肽（NRPs）是一类重要天然抗生素，多种微生物来源NRPs均具备显著药理活性。NRPs由非核糖体肽合成酶（NRPSs）催化合成；NRPS由多个模块构成，每个模块包含多个结构域，其中腺苷化（A）结构域可特异性活化氨基酸底物，并协同其余结构域完成NRPs合成。

因此，对NRPS生物合成基因簇（BGCs）开展生物信息学分析能够预测NRP母核结构，指导推定肽类产物的后续化学合成，该技术体系被命名为合成生物信息天然产物（syn-BNPs）挖掘策略。

现有生物信息学分析工具仍存在局限性，syn-BNP挖掘策略难以精准预测肽环化模式与N端脂肪酸修饰，因此需要合成数量庞大的衍生物库。无论以天然产物还是预测型天然产物类似物为研发起点，两种路线均需构建并大规模筛选天然产物衍生物库，二者整体药物研发周期大致相当。

放线菌是NRPS BGCs的主要来源。目前针对链霉菌来源NRPs的研究已较为完善；红球菌属于稀有放线菌，代谢途径丰富、污染物降解能力突出，其基因组中富含NRPS BGCs，具备发掘新型天然抗生素的巨大潜力。

ZURJC28体外安全性测试（图源自Advanced Science）

本研究以红平红球菌D-1基因组内一段NRPS BGCs对应的8种NRP衍生物为研究起点，通过四轮构效关系（SAR）研究系统性合成另外29个衍生物。筛选结果显示化合物ZURJC28对表皮葡萄球菌CGMCC1.16091的最低抑菌浓度（MIC）可达4μg/mL，为所有化合物中最低。本研究进一步探究ZURJC28的抗菌机制并开展代谢组分析。综上，本研究将SAR研究与syn-BNP挖掘策略联用，高效、低成本地筛选得到具有抗菌活性的ZURJC28。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76103