一项追踪小鼠超过 100 个生发中心（germinal centers）内数千个 B 细胞的新研究，揭示了免疫系统如何持续产生高效抗体。这些发现推翻了对生发中心功能的长期固有认识，表明它们比过去认为的要“挑剔”得多，同时挑战了“抗体优化主要由少数最成功 B 细胞的罕见生长‘爆发’驱动”这一观点。该研究成果发表在《细胞》（Cell）杂志上。

这一发现可能对免疫细胞进化研究产生影响，并最终指导针对流感等快速突变病原体的疫苗设计。它还可能为研究进化本身提供新途径。

“传统的、机械论的生发中心观点，是把它们看作筛选最佳抗体的分选机器。”洛克菲勒大学淋巴细胞动力学实验室主任Gabriel D. Victora说。

“但当你非常仔细地观察时，你看到的几乎是一个随机的过程——只比抛硬币好一点点——这个过程重复多次，直到免疫系统一致地得出正确答案。这更类似于进化的运作方式，而不是机器的运作方式。”

一个新模型

在生发中心内部，B 细胞快速突变并相互竞争，以产生与病原体结合能力越来越好的抗体。这使 B 细胞承受着优化单一性状的巨大压力：结合亲和力，即抗体识别其靶标的能力。

但它们如何实现这一壮举在很大程度上仍是一个悬而未决的问题。由于弱 B 细胞和强 B 细胞常常在生发中心内并存，科学家长期以来一直想知道，免疫系统是否会暂时保留较弱的细胞，以备它们日后获得有用突变。

克隆爆发（clonal bursts）现象——单个 B 细胞的后代迅速占领整个生发中心——也尚未得到充分理解。

为了进行研究，Victora的团队对小鼠进行了基因工程改造，使所有竞争的 B 细胞都从相同的抗体序列开始，从而使他们能够同时在大约 100 多个生发中心上重放一个单一的进化过程。“我们把它简化到了极致，”他说，“并探究导致更强抗体的确切突变序列的可重复性如何。”

分子赌场

一旦每个 B 细胞都被赋予了完全相同、未经突变的抗体序列，研究团队就通过免疫接种触发生发中心的形成。然后，他们利用双光子显微镜和基于激光的光激活技术，追踪了由此产生的向免疫效率冲刺的过程，并对 119 个生发中心的数千个单个 B 细胞进行了测序。

利用这些数据，团队成功构建了一个详细的谱系树，绘制了不同 B 细胞谱系的发育路径。他们还利用深度突变扫描（Deep Mutational Scanning, DMS）技术建立了一个突变词典，该技术将几乎所有可能的氨基酸变化与抗体性能联系起来。这一进展使团队能够仅通过读取细胞的 DNA 序列，就判断突变如何影响结合强度和结构稳定性。

“DMS 是这里的主要技术突破。”该研究的第一作者、实验室研究生Ashni Vora说。“有了它，我们无需产生抗体，仅通过查看序列就能确定数千个细胞的亲和力。”

研究人员将由此得到的画面比作赌场游戏。观察单个 B 细胞在生发中心内的进化看起来几乎是随机的：一些细胞迅速扩增，另一些消失，甚至是有希望的突变也失败了，仿佛随机性主宰了一切。

一些生发中心被克隆爆发所占据，而另一些则包含许多相互竞争的谱系，没有明确的赢家。这些差异与亲和力或优劣几乎没有关系。

但研究团队发现，生发中心这场游戏是有“猫腻”的。在赌场里，庄家总是赢，这不是因为单局游戏的赔率，而是因为系统中内置了微小的统计偏向，并重复了数千次。

生发中心似乎以类似的方式运作。每一轮细胞竞争只略微偏向携带有利突变的细胞，而随机性意味着亲和力与成功之间往往几乎没有相关性。但是，通过在许多生发中心一次又一次地重复同样有噪声的、几乎随机的过程，免疫系统最终会产生更强的抗体。

“如果你看到有人中了头彩，你可能会想知道赌场是怎么赚钱的。”Victora说。“答案是赌场加入了少许偏向，所以你会赢也会输，但平均而言，你输的比赢的多。”

“如果只有一两个人在玩，赌场可能会因为随机性而亏钱。但如果有上千人在玩，就会平均化，庄家赢。这基本上就是生发中心的工作原理。”

研究人员还发现，免疫系统倾向于选择其细胞机制最容易产生的突变，而不是那些能产生最强抗体的突变。此外，通过追踪 B 细胞谱系随时间的变化，他们还表明生发中心比之前认为的要“挑剔”得多——它们会迅速清除劣质的 B 细胞。

综上所述，这些发现推翻了对生发中心功能的若干长期看法，并可能为疫苗开发者提供新工具，帮助其引导抗体向对抗流感和 HIV 的方向进化。

“过去对生发中心内部必然发生过程的纯理论推测，我们现在正在展示实际的运作情况——真实的东西。”Victora说。

与此同时，这项工作也说明生发中心可能成为更广泛研究进化的一个有力模型。科学家长期以来依赖在实验室中培养多代细菌来深究进化生物学，并确定进化有多少是由随机性驱动的。

通过阐明生发中心的规则，研究人员揭示了为什么免疫系统可能提供一个更易处理的实验途径：与细菌进化以适应多种可能的生存策略为中心不同，B 细胞都瞄准同一个目标。

“我将其视为一个更长期努力的揭幕战：利用免疫系统作为模型来理解进化。”Victora补充道。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

William S. DeWitt et al, Replaying germinal center evolution on a quantified affinity landscape, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.013.