肝脏是糖原储存的主要场所，也通过糖异生和糖原分解提供大部分内源性葡萄糖，使其成为负责调节血糖稳态的核心器官。代谢功能障碍相关脂肪性肝病，通常称为脂肪肝，是最常见的代谢性肝病，影响全球近三分之一的成年人。

现有的流行病学研究表明，脂肪肝患者患2型糖尿病的风险是非脂肪肝患者的两倍以上。在脂肪肝中，肝细胞胰岛素抵抗导致肝糖异生异常增加，这目前被认为是脂肪肝相关T2DM风险增加的主要驱动因素。

肠道和肝脏是两个重要的消化器官，它们通过胆道、门静脉和体循环相互共享营养物质、代谢物和信号分子。这些器官之间的双向通讯导致了肠-肝轴概念的出现，并已被大量研究所证实。

值得注意的是，最近的研究报道肝脏可以分泌一系列增强或抑制ISC增殖的分子，从而动态调节肠道更新和修复。然而，肝脏对ISC分化命运的影响仍然未知。此外，据报道脂肪肝会显著破坏肝脏分泌功能，这使得脂肪肝对ISC的具体影响尚不清楚。

机理模式图（图源自Cell Metabolism）

该研究揭示了一种独特的机制，即脂肪肝通过从肝细胞到肠道干细胞（ISCs）的远程通讯加剧高血糖，该机制独立于肝内糖异生增强。机制上，肝细胞来源的碱性磷酸酶（ALP）靶向ISC中的α2δ-1以促进Cav1.2的膜易位。这一过程触发细胞内钙离子水平升高，随后激活钙调磷酸酶/NFATC2信号轴，从而抑制SOX21表达。

SOX21表达的降低随后下调骨形态发生蛋白7（BMP7），最终阻碍ISC分化为肠道L细胞。因此，L细胞分泌的降糖肠内分泌激素水平降低，从而促进高血糖。在治疗上，抑制脂肪肝中的ALP合成可独立降低血糖，并协同增强二甲双胍的降糖效果。该研究强调了肝-肠通讯在调节ISC分化命运和血糖稳态中的作用。

参考消息：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00222-6