免疫检查点抑制剂已深刻改变癌症治疗格局，但一个尴尬的现实是，大量患者无法获得持久缓解—T细胞在长期抗原刺激下进入“耗竭”状态，即使刹车被解除，也无力再发起有效攻击；而另一类强力武器—细胞因子如白介素-15（IL-15），虽能提振免疫士气，却因广泛激活全身免疫细胞，常引发严重炎症，使其临床应用大打折扣。那么如何在重振T细胞的同时避免“火力过猛”成为了下一代免疫治疗的核心难题。

近日，一篇发表在国际杂志JCI Insight上题为“PD-1–targeted IL-15 mutein activates CD8+ and CD4+ T cells in infection and cancer”的研究报告中，来自斯克里普斯研究所等机构的科学家们进行了一项临床前研究，报告了一种名为SAR’877的双功能分子，该分子本质是一种靶向PD-1的免疫细胞因子—将高亲和力抗PD-1抗体与一个经过“降敏”处理的IL-15/IL-15Rα复合物融合而成；抗体部分负责精准结合PD-1阳性T细胞，既阻断PD-1/PD-L1抑制通路，又作为锚定器将IL-15信号定向递送到这群最需要刺激的耗竭细胞上，而IL-15部分则被刻意弱化，使其对邻近非靶细胞的激活能力大幅降低，从而缩小了细胞因子的“杀伤半径”。

文章中，研究者在慢性病毒感染小鼠模型中发现，该分子的表现令人眼前一亮，与单独使用抗PD-1抗体、单独使用未靶向IL-15或两者联用相比，SAR’877的鼠源替代物能更有效地清除血液和肾脏中的病毒。深入分析显示，药物并非盲目地唤醒所有T细胞，而是优先扩增那些已经接触过抗原的经验性CD8+和CD4+ T细胞，同时激活NK细胞，但对初始T细胞影响甚微。机制上，该分子通过STAT5信号通路在PD-1阳性淋巴细胞中启动增殖程序，并恢复耗竭T细胞的效应功能。

出乎研究者意料的是，CD4+辅助T细胞在此过程中扮演了核心角色，传统观点认为IL-15对CD4+细胞作用有限，但实验显示SAR’877治疗后CD4+活性显著增强，而当研究人员在体内清除CD4+细胞后，药物的治疗效果几乎消失。这一发现提示，在免疫恢复的拼图中，辅助T细胞或许比以往认知更为关键。

抗肿瘤活性方面，该分子在12种不同的小鼠肿瘤模型中均显示出抑瘤效果，部分模型（如肝癌和乳腺癌）中超过三分之二的动物肿瘤完全消退；更为重要的是，与未靶向IL-15相比，SAR’877在扩增细胞毒性T细胞和促进Th1型免疫极化的同时，未引起明显的全身性炎症因子释放，体现了“定向增效、脱靶减毒”的设计优势。

目前SAR’877已进入1/2期临床试验阶段，早期信号显示部分对既有免疫疗法耐药的患者仍有响应。当然，从小鼠模型到人体疗效之间仍存在天然鸿沟，这种精准递送策略能否在复杂的人类肿瘤微环境中复制其优势，尚需等待临床数据揭晓。但至少在当前，其为破解免疫治疗中“疗效与毒性难两全”的困局，提供了一条思路清晰且证据扎实的路径。正如研究者所强调，重要的不是给所有免疫细胞踩油门，而是把油门精准踩到最需要的那一群细胞脚下。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Isaraphorn Pratumchai,Marie Bernardo,Julien Tessier, et al. PD-1–targeted IL-15 mutein activates CD8+ and CD4+ T cells in infection and cancer, JCI Insight (2026). DOI:10.1172/jci.insight.198701