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Mol Cell：表观基因组编程的“中介”，西北大学严健等团队揭示NuRD复合体如何通过CTCF-TET互作维持干细胞分化潜能
- 2026-06-25 10:27:50
- 来源：医药头条
CCCTC结合因子（CTCF）是一种进化上保守的转录因子，具有多种调控作用。其结合位点表现出高度有序的核小体排列和DNA低甲基化特征，然而这种表观遗传图谱的建立机制尚不明确。
2026年6月1日，西北大学严健，南京医科大学王曦，复旦大学于淼和香港城市大学张亮共同通讯在Molecular Cell在线发表题为NuRD-enabled CTCF-TET crosstalk orchestrates epigenome reprogramming and genome architecture的研究论文。
该研究开发了一种GpC甲基化辅助示踪（G-MAT）方法，以碱基对分辨率探究DNA甲基化与CTCF结合之间的相互作用。该方法揭示，CTCF与染色质的相互作用频繁伴随甲基化DNA的存在，这一过程可能由核小体重塑与去乙酰化酶（NuRD）复合体介导。
作者进一步证明，NuRD复合体对于CTCF的染色质结合至关重要，并作为高阶基因组结构的调控因子出现。从机制上看，NuRD复合体促进CTCF与TET甲基胞嘧啶双加氧酶相互作用，以维持邻近区域的DNA低甲基化状态，这对于附近基因的激活至关重要。值得注意的是，缺乏NuRD复合体的胚胎干细胞表现出谱系定向能力受损。
综上所述，本研究揭示了一种阐明CTCF结合与表观基因组之间相互作用的机制，其中NuRD复合体作为关键中介发挥调控作用。
转录因子（TFs）在调控元件处的精确组装是基因表达程序编排的基础，这些程序对发育和细胞身份至关重要。其中，CCCTC结合因子（CTCF）作为一种高度保守的结构蛋白，对三维基因组组织、增强子阻断和转录调控等多种功能不可或缺。
CTCF结合位点的一个标志性特征是其独特的表观遗传环境因素，该环境因素以高度有序的核小体和局部DNA低甲基化为特征。尽管DNA甲基化长期以来被认为是CTCF结合亲和力的关键调节因子——经典模型表明CTCF优先结合未甲基化的DNA——但调控CTCF位点周围这种允许性染色质状态建立和维持的确切机制仍不清楚。
这种模糊性延伸到了一个根本性的“先有鸡还是先有蛋”的难题：是DNA去甲基化先发生并使得CTCF得以结合，还是CTCF结合本身招募了积极塑造局部甲基化组的因子？解析这种复杂的交互作用需要能够以高分辨率捕获动态TF-DNA相互作用和邻近蛋白质组的方法。
图1.全文总结图（摘自Molecular Cell）
在本研究中，作者开发了G-MAT（GpC甲基化辅助追踪），这是一种能够同时在同一DNA片段上绘制CTCF足迹和内源性DNA甲基化的碱基对分辨率方法。G-MAT意外地揭示了CTCF频繁与甲基化DNA结合。
通过增强型邻近生物素标记（eBioID），作者确定了核小体重塑和去乙酰化酶（NuRD）复合体是CTCF-染色质结合的一个先前未被认识到的必需稳定因子。NuRD复合体的缺失在表型上模拟了CTCF耗竭，从而破坏了拓扑关联结构域（TAD）和染色质环支抗的边界绝缘。
此外，NuRD将CTCF与TET双加氧酶连接起来，后者介导了对维持邻近CpG位点低甲基化和激活附近基因表达所必需的局部DNA去甲基化。这种CTCF-NuRD-TET轴在哺乳动物胚胎干细胞分化过程中至关重要；NuRD或CTCF的耗竭通过阻断表观遗传重塑来阻止分化。
综合来看，作者的发现阐明了一个统一的机制范式，其中NuRD复合体作为一个中心关键枢纽，整合了染色质重塑、结构蛋白结合和主动DNA去甲基化，以建立并维持对基因组调控和细胞分化至关重要的表观遗传和拓扑结构景观。
参考消息：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(26)00316-3
