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Nat Med：一针治疗，长期有效降脂！西安交通大学吴岳等发布AAV基因治疗临床实验结果
- 2026-06-25 12:27:50
- 来源：医药头条
纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）是一种罕见的常染色体疾病，其特征为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平严重升高以及动脉粥样硬化性心血管疾病加速进展。超过80%的HoFH患者携带低密度脂蛋白受体（LDLR）基因突变。
2026年6月4日，西安交通大学吴岳，袁祖贻，Yongbai Luo，折剑青和陈涛共同通讯在Nature Medicine 在线发表题为AAV gene therapy for homozygous familial hypercholesterolemia: a phase 1 trial的研究论文。
该研究开发了一种旨在肝脏中表达LDLR的腺相关病毒基因疗法，并在实验动物及HoFH患者中评估了其降低LDL-C水平的安全性和有效性。NGGT006是一种基于重组腺相关病毒血清型8载体的基因治疗药物，其包含经密码子优化的LDLR互补DNA，可降低Ldlr−/−小鼠和Ldlr−/−仓鼠的LDL-C水平，并减小Ldlr−/−小鼠的主动脉斑块面积。在恒河猴中，给予NGGT006后出现一过性肝酶升高，但未发生严重不良事件。
在一项开放标签、单臂、剂量递增的临床试验中，三名HoFH患者分别接受了7.5×10¹²、1.5×10¹³和3×10¹³ vg/kg剂量的NGGT006治疗。主要终点包括52周随访期间的安全性及LDL-C降低情况。NGGT006治疗的耐受性良好，未发生与载体相关的严重不良事件。
所有三名患者均出现肝酶升高，但在接受西罗莫司和甲泼尼龙治疗后恢复正常。接受最高剂量治疗的患者从治疗后3周开始，其LDL-C水平从11 mmol/L持续降低至低于1.8 mmol/L。这些结果初步揭示了NGGT006的安全性和治疗潜力，并为其后续的安全性与有效性研究提供了依据。
纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）是一种罕见的常染色体遗传病，其特征为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著升高，从而导致早发性动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和早期死亡的风险显著增加。据报告，HoFH的患病率为三十万分之一。
HoFH由参与低密度脂蛋白（LDL）颗粒清除的基因突变引起，主要涉及编码低密度脂蛋白受体（LDLR）、载脂蛋白B100（APOB）和前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）的基因。其中，LDLR功能缺失性突变占所有病例的80%以上。
肝脏通过肝细胞表面的LDLR介导血液中LDL的清除，在胆固醇稳态中发挥关键作用。LDLR与LDL颗粒上的APOB-100结合，将其内化并降解，此后LDLR被回收到细胞膜以继续发挥功能。PCSK9可直接与LDLR相互作用，并导致LDLR降解。因此，肝细胞表面LDLR的数量决定了LDL清除的效率。参与LDL颗粒清除的任何蛋白质出现异常均会导致LDL-C水平升高。
图1.NGGT006对HoFH小鼠模型的影响（摘自Nature Medicine）
HoFH治疗的首要原则是在诊断后立即启动降脂治疗。然而，目前的疗法尚不充分。一线降脂治疗，包括他汀类药物、依折麦布和PCSK9抑制剂，均依赖于其增强LDLR活性的能力，但常常无法将家族性高胆固醇血症患者的LDL-C降至指南推荐的水平。
血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）抑制剂已显示出通过非LDLR依赖性途径有效降低LDL-C的作用。然而，其长期安全性和有效性仍有待全面评估，且终身用药会带来沉重的经济负担。迄今为止，唯一的根治性治疗方法是肝移植，但该方法存在诸多局限，包括供肝短缺、手术相关并发症以及终身使用免疫抑制剂。
近年来，腺相关病毒（AAV）介导的基因治疗已成为实现多种疾病长期基因表达和纠正的一种有前景的治疗工具。基于基因治疗可以恢复携带LDLR基因功能缺失性突变的HoFH患者LDLR表达的理念，作者设计了一种在肝细胞中表达优化的人LDLR（hLDLR）基因的AAV载体（NGGT006）。本文报告了其临床前实验中的开发、疗效和毒理学研究，以及一项首次人体临床研究的初步结果。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41591-026-04441-3
