自身免疫性肝炎（AIH）是一种慢性进展性肝脏自身免疫病。目前AIH标准治疗方案为类固醇免疫抑制剂泼尼松龙或布地奈德，可联用或不联用硫唑嘌呤；但长期用药会引发多种不良反应，甚至迫使患者中断治疗。

现行AIH标准疗法以糖皮质激素单药或联合硫唑嘌呤为主，仅能使约65%~80%患者实现病情缓解。仍有多达三分之一患者治疗应答不佳或完全无应答，且多数患者需长期乃至终身使用激素，伴随大量副作用。上述治疗局限凸显了研发替代治疗方案的迫切需求。

目前认为AIH发病机制源于免疫耐受失衡、遗传易感性与环境因素共同作用，过度活化的CD4⁺、CD8⁺T细胞靶向攻击肝细胞，引发肝坏死性炎症，长期病变则逐步发展为肝纤维化。因此，仅激活少量肝细胞的致耐受信号，就足以重建AIH机体的免疫平衡。

大量具备致耐受能力的肝细胞可与过度活化的T细胞发生相互作用，使肝脏成为调控肝内及肝外免疫应答的核心免疫调控中枢。研究肝脏免疫耐受相关机制，可为研发缓解AIH自身免疫损伤的治疗手段提供理论依据。

AIH呈复发-缓解交替的病程，部分患者免疫介导的肝损伤发作后，可出现部分缓解或自发缓解。该临床特征提示疾病进程中存在内源性免疫调控与组织修复机制。本研究选用刀豆蛋白A（ConA）诱导性肝炎模型，该模型是经典T细胞依赖性急性肝炎模型，可高度模拟AIH发病过程中T细胞介导的免疫攻击阶段。

该模型可完整重现T细胞介导的免疫损伤，以及后续肝脏炎症自发修复阶段。但ConA诱导肝炎仅为急性损伤，缺乏慢性病程、自身抗体相关病变等AIH标志性病理特征。基于人细胞色素P4502D6（CYP2D6）腺病毒构建的小鼠模型，可复刻AIH核心临床特征，是更贴合转化医学研究的动物模型。两种模型互为补充，为本研究探究AIH免疫损伤与自发修复双重机制提供支撑。

肠道菌群及其代谢物是重要环境诱因，可显著调控宿主免疫应答与炎症水平。本研究围绕肠-肝轴，探究肠道微生物组、肝脏免疫耐受与AIH自身免疫三者间的关联。ConA诱导急性肝炎模型小鼠可在48小时内表现出极强的肝脏自愈能力，而混合抗生素（ABX）处理可显著阻断该修复效应。

机制层面，本研究数据证实：酸拟杆菌（BA）及其代谢物1-油酰基-甘油-3-磷酸乙醇胺（O-LysoPE）可靶向Pebp1并促进Creb1磷酸化，介导肝细胞发挥免疫抑制作用，改善AIH免疫紊乱；该通路可上调非经典主要组织相容性复合体分子Qa-1b（人类同源分子为HLA-E，小鼠为Qa-1b）。临床样本检测显示，患者体内BA丰度、O-LysoPE含量与AIH病情显著相关。

图形摘要（图源自Nature Communications）

本研究同时发现O-LysoPE具备双重转录调控功能，调控方向由Creb1磷酸化后所处微环境决定。仅在高炎症微环境下，O-LysoPE可选择性上调肝细胞内Creb1介导的Qa-1b转录，增强Qa-1b与T细胞关键抑制性受体Nkg2a的相互作用，进而在ConA急性肝炎模型中发挥免疫抑制效应；而高脂环境下，O-LysoPE则倾向于调控Creb1介导的脂质合成通路。

本研究聚焦T细胞调控，提出“肝细胞主导的主动性免疫抑制”全新机制。该机制使肝细胞在重度炎症环境下实现有效“自愈”，阐明了肝脏功能修复、免疫平衡重建的全新分子通路。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-74412-2