超过一半的心力衰竭患者心脏收缩看起来正常，表现为每次心跳射出的血液百分比——即射血分数（ejection fraction, EF）正常。这种综合征被称为射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF），具有显著的发病率和死亡率，并且有效的治疗方法很少。

过去，HFpEF 主要影响患有高血压和心脏增厚的老年人，但目前大多数 HFpEF 患者伴有肥胖（通常为重度肥胖），这与更差的临床结局相关。人类 HFpEF 心肌中潜在的细胞异常，以及共存的重度肥胖可能产生的影响，在很大程度上仍然未知。此外，目前尚无来自无心力衰竭但同样存在重度肥胖个体的心肌数据，以确定肥胖本身是否以及如何影响心肌细胞功能。

在一项新的研究中，研究人员假设：伴有重度肥胖的 HFpEF 患者的单个心肌细胞中，收缩装置（肌节）的功能和结构受到不利影响。他们进一步提出，这些变化与体重指数（BMI）和临床运动参数相关，可能在减重后得到改善，并且部分与肌节蛋白修饰有关。本研究检测了来自具有广泛 BMI 范围的 HFpEF 患者和非心力衰竭（nonfailing, NF）对照者的微小心脏活检样本中的去膜心肌细胞和肌原纤维。

研究人员测量了 HFpEF 患者心肌细胞-肌原纤维的大约 30 个不同的静息和储备功能及结构参数。无监督机器学习识别出两个亚组，其主要的临床差异是 BMI（第1组 G1 为 31 kg/m²，第2组 G2 为 43 kg/m²，P < 10⁻¹²）。来自更肥胖的 G2-HFpEF 患者的心肌细胞，其钙刺激的、长度依赖的张力以及峰值功率显著降低，类似于射血分数降低的心力衰竭（如接受心脏移植的患者）。

G1-HFpEF 的数据与 NF 对照相似。两个 HFpEF 组的肌球蛋白横桥脱离均减慢，肌原纤维舒张期延长；而较不肥胖的 G1 组静息僵硬度高于 G2 或 NF 心脏。X射线衍射结构分析显示，极肥胖的 G2-HFpEF 患者存在肌球蛋白失活。这些异常在来自同样肥胖但无心力衰竭的对照者心脏的心肌细胞中并不存在。心肌细胞收缩力降低与运动能力下降和运动诱导的心脏压力升高相关。在接受减重治疗的 HFpEF 患者中，BMI 降低的程度与心肌细胞收缩力增强相关，提示这些异常可能是可逆的。

最后，G2-HFpEF 患者中肌节蛋白磷酸化增加，而使用蛋白磷酸酶 2a（PP2a）降低其磷酸化水平可改善该亚组的收缩力。心脏肌钙蛋白 I 在苏氨酸 181 位的磷酸化与心力衰竭患者的 BMI 呈正相关，但在 NF 心肌中无变化。通过突变将该苏氨酸模拟为磷酸化状态，会像 G2-HFpEF 患者一样抑制心肌细胞的收缩力。

综上所述，HFpEF 与重度肥胖的组合会降低心肌细胞的收缩功能和储备，损害肌丝的结构活化，而这种损害在单纯重度肥胖中并不存在。这些缺陷提示，在重度肥胖患者和 HFpEF 患者中，应谨慎使用或避免使用肌节功能的负性调节剂，而减重和/或针对潜在肌节异常的疗法可能更为有效。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Vivek P. Jani et al, Severe obesity in human HFpEF alters contractile protein function and organization, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adz7118.