肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。肺腺癌（LUAD）是主要的组织学亚型，约占原发性肺部恶性肿瘤的40%。靶向治疗的最新进展，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）显著改善了LUAD的临床结果。

然而，在已知驱动基因中缺乏靶向突变或失调表达的LUAD患者中，有相当一部分仍然对当前的靶向治疗难治。因此，阐明LUAD的分子发病机制并识别新的致癌因素对于推进靶向治疗和提高患者生存率至关重要。

N-糖基化是关键的蛋白质翻译后修饰（PTM），可精准调控蛋白定位、功能活化与降解周转过程。在各类糖基化修饰中，岩藻糖基化通过调控糖链分支延伸与末端修饰，对N-聚糖结构形成起到决定性作用。该修饰过程由定位于高尔基体的岩藻糖转移酶家族（FUT1–11）催化，这类酶可通过α-1,2、α-1,3、α-1,4或α-1,6糖苷键，将L-岩藻糖转移至N-聚糖与糖脂分子上。

与之相反，岩藻糖水解由GH29家族岩藻糖苷酶完成，其中GH29A亚家族（FUCA1/2）可特异性清除各类糖复合物上的α-1,2/3/4/6-岩藻糖基团。糖复合物的岩藻糖基化是调控哺乳动物生理活动的基础机制，参与免疫细胞迁移、机体防御、生殖发育与个体生长等多种生理过程。岩藻糖转移酶或岩藻糖苷酶表达紊乱引发的岩藻糖基化异常，与囊性纤维化、恶性肿瘤等多种人类疾病密切相关。

异常岩藻糖基化是肿瘤标志性特征，能够促进肿瘤发生、转移与免疫逃逸。核心岩藻糖转移酶FUT8在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌、三阴性乳腺癌中高表达，通过修饰免疫检查点分子推动肿瘤增殖。催化α-1,3/α-1,4岩藻糖基化的FUT3同样在LUAD中上调，并通过核因子κB（NF-κB）重塑细胞糖代谢通路。

能够拮抗FUT8与FUT3功能的FUCA2，同样在LUAD中表达升高，且提示患者预后不良。这一看似矛盾的现象说明，岩藻糖基化在肿瘤发生过程中具备多层次调控作用。因此，系统解析FUCA2在LUAD中的致癌分子机制，对新药研发至关重要。

卡帕西替尼可诱导肺腺癌（LUAD）细胞发生衰老并抑制细胞增殖（图源自Advanced Science）

本研究整合癌症基因组图谱（TCGA）LUAD数据集开展分析，证实FUCA2是LUAD中调控细胞衰老的致癌驱动因子。敲除FUCA2会增强FUT3介导的ErbB3蛋白第437位天冬酰胺残基α-1,3-岩藻糖基化修饰，破坏ErbB3-ErbB2二聚体形成，抑制AKT信号通路。

AKT通路失活后，可分别在TP53野生型肿瘤细胞中稳定p53蛋白、在TP53突变型肿瘤细胞中蓄积p27蛋白，最终诱导细胞衰老。本研究进一步对FDA获批AKT抑制剂卡帕西替尼进行药物重定位，发现低剂量该药物可不依赖PIK3CA/AKT1/PTEN/TP53突变状态，特异性诱导FUCA2高表达LUAD细胞衰老。

体外与体内实验证实，卡帕西替尼联合衰老清除剂原花青素C1，能够高效、低毒地抑制LUAD进展。综上，本研究明确FUCA2-ErbB3岩藻糖基化-AKT轴是细胞衰老的核心调控通路，并提出以FUCA2为生物标志物的联合用药方案（低剂量卡帕西替尼+原花青素C1），为LUAD提供全新治疗策略。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202523667