PNAS：南方医科大学宁云山等团队发现卵巢癌免疫治疗新靶点

2026-06-27 13:27:45
来源：医药头条

癌症相关成纤维细胞（CAFs）与调节性T细胞（Tregs）的协同作用可在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中诱导免疫抑制，从而促进肿瘤转移并削弱PD-1/PD-L1免疫检查点阻断治疗的临床获益。然而，CAFs与Tregs之间的机制性串扰仍不清楚。

2026年6月10日，南方医科大学宁云山，李妍和Fanliang Meng共同通讯在PNAS在线发表题为GREM1/FGFR1-activated myofibroblasts induce immunosuppression and accelerate metastasis in high-grade serous ovarian cancer的研究论文。

该研究通过整合大规模RNA测序（bulk RNA-seq）、单细胞RNA测序（single-cell RNA-seq）数据以及空间转录组学数据，并结合功能实验，作者鉴定出一类由TGF-β1驱动的Gremlin1（GREM1）阳性肌成纤维样CAF（myofibroblastic CAFs, myCAFs），其在HGSOC转移灶中显著富集。

这些GREM1⁺ myCAFs通过自分泌信号激活FGFR1–MAPKs–NFκB–TDO2–犬尿氨酸（kynurenine）信号轴，从而促进肿瘤生长、转移以及免疫逃逸，其特征表现为CD4⁺调节性T细胞（Tregs）浸润增加以及CD8⁺T细胞功能衰竭。敲低GREM1可抑制肿瘤转移、恢复抗肿瘤T细胞反应、重塑CAF亚型组成，并增强抗PD-1治疗的疗效。

本研究强调了GREM1⁺ myCAFs在多种肿瘤中的促转移作用，并为将抗PD-1治疗与其他策略联合用于转移性HGSOC提供了理论依据。

高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是最常见且最具侵袭性的卵巢癌类型，其特征为隐匿起病、腹膜转移以及大量腹水形成。因此，大多数HGSOC患者在确诊时已处于晚期。HGSOC的一线治疗通常包括肿瘤细胞减灭术联合化疗，但复发与化疗耐药使其5年生存率低于50%。

免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade, ICB）疗法在多种人类肿瘤中可诱导强效T细胞抗肿瘤免疫反应，但在HGSOC患者中实现显著临床获益仍存在未满足的需求。尽管新辅助化疗可增加肿瘤内效应性CD8⁺ T细胞浸润，但化疗联合ICB尚未在HGSOC中显示出生存获益。

有趣的是，最新证据提示，对于IV期HGSOC患者，新辅助ICB可能具有潜在疗效，其病理缓解与免疫激活及总体生存改善显著相关。这些相互矛盾的结果强调了亟需阐明HGSOC转移及ICB耐受的分子机制，并开发新的治疗策略。

HGSOC具有显著的肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）基质成分，尤其在转移病灶中更为突出。癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）作为TME的重要组成部分，在肿瘤生物学中发挥关键作用，其功能包括重塑细胞外基质（ECM）以及调控免疫抑制。

在HGSOC中，CAFs既可以通过与肿瘤细胞直接接触形成“转移单元”，也可以分泌细胞因子和代谢物等可溶性因子，促进肿瘤细胞迁移、侵袭与转移。

图1.AAV-shGREM1治疗可增强PD-1阻断效果（摘自PNAS）

值得注意的是，CAFs还可在HGSOC中发挥免疫抑制作用，促进肿瘤免疫逃逸。例如，CAFs可通过CXCL12β促进调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）的募集、存活及分化。在临床上，Tregs浸润增加与卵巢癌不良预后密切相关，并可导致该疾病对ICB治疗产生耐药。

重要的是，靶向促进Tregs分化的CAFs在多种肿瘤中显示出逆转肿瘤进展并增强抗PD-1治疗反应的潜力，提示CAFs可能是HGSOC的重要治疗靶点。

近期研究将CAFs分为三种主要亚型：肌成纤维样CAFs（myCAFs）、炎症型CAFs（iCAFs）以及抗原呈递型CAFs（apCAFs）。尽管其在肿瘤进展与转移中的作用不断被揭示，但针对促肿瘤CAFs的有效治疗策略仍然有限。其中一个主要挑战在于CAFs的高度异质性以及亚型识别困难。

既往针对经典CAFs标志物（如FAP和α-SMA）的治疗尝试均未能有效抑制肿瘤进展，提示需要进一步明确特定功能性CAFs亚群及其可靶向分子。

Gremlin1（GREM1）是一种保守分泌蛋白，属于DAN家族，是骨形态发生蛋白（BMP）的拮抗因子。它可与BMP2、BMP4或BMP7结合形成异源二聚体，从而阻断配体–受体相互作用并抑制BMP信号通路。

已有研究表明，GREM1在多种肿瘤来源的CAFs中具有促肿瘤作用，其机制既可能依赖BMP通路，也可能与BMP无关。然而，其在HGSOC转移及免疫逃逸中的作用仍不清楚。

本研究发现，GREM1在转移性HGSOC的myCAFs中选择性上调。GREM1⁺ myCAFs可促进Tregs分化并导致效应性CD8⁺ T细胞功能障碍，从而驱动肿瘤进展、转移及免疫逃逸。机制上，肿瘤细胞来源的TGF-β1诱导GREM1⁺ myCAFs形成，并通过FGFR1–MAPKs–NFκB–TDO2信号轴增强转移病灶中的犬尿氨酸（kynurenine）生成。

敲低GREM1可抑制多种肿瘤转移，并增强HGSOC模型中ICB治疗的抗肿瘤效果。本研究不仅阐明了GREM1在癌细胞、myCAFs与Tregs之间机制性串扰中的作用，还提出CAF驱动的代谢重编程是促进HGSOC进展与转移的重要分子事件，为靶向CAF相关通路提供了理论依据。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2529786123