胶质母细胞瘤是最常见也最致命的原发性脑肿瘤，其发病率在男性中约为女性的1.6倍，且男性患者的预后普遍更差，然而，这一流行病学差异背后的生物学逻辑长期模糊不清—直到研究者发现了一个只存在于女性体内的免疫“暗开关”。近日，发表在国际杂志Nature Cancer上题为“GABA signaling activation drives glioblastoma progression in female mice through myeloid-derived suppressor cells”的研究报告中，来自迈阿密大学等机构的科学家们通过研究首次揭示了神经递质GABA在雌性实验模型中特异性驱动了促肿瘤免疫应答，而在雄性中毫无作用，这一发现为开发性别个体化的免疫治疗策略打开了全新窗口。

癌症的性别差异早已被临床观察所证实：某些肿瘤在某一性别中更高发，同一药物在两性中的疗效可能天差地别，免疫治疗的反应也呈现明显性别偏向，胶质母细胞瘤的性别二态性尤为突出，但其机制研究长期滞后于现象描述；该研究人员将目光投向脑内一类名为髓系抑制细胞的免疫群体—这类细胞在健康状态下负责制约过度炎症，但在肿瘤微环境中却被癌细胞“策反”，转而抑制T细胞的抗肿瘤活性，为肿瘤生长提供庇护。

此前研究人员已经发现，胶质母细胞瘤的免疫景观存在性别特异性：雄性模型中以单核髓系抑制细胞为主，而雌性模型中粒细胞髓系抑制细胞扮演着更为关键的角色。在人类肿瘤样本中，女性患者肿瘤内粒系髓系抑制细胞的相关蛋白水平与不良预后显著相关，而男性患者中则未见此关联，这提示该细胞亚群在女性体内可能执行着截然不同的功能。

粒细胞样髓系抑制细胞表达GABA受体

这项研究中，研究人员进一步锁定了驱动这一差异的关键分子——GABA，作为一种经典抑制性神经递质，GABA在脑内负责调控神经元兴奋性，但它在肿瘤免疫中的角色此前鲜被关注。实验表明，当研究人员将GABA暴露于不同性别的粒系髓系抑制细胞时，只有雌性来源的细胞发生了显著的代谢重编程：阳离子氨基酸转运蛋白2表达上调，L-精氨酸经一氧化氮合酶2途径的代谢流增强，细胞的免疫抑制功能随之大幅提升，这一系列变化在雄性细胞中完全缺席。更令人惊叹的是，GABA受体激动剂仅在雌性模型中加速了肿瘤生长，而受体拮抗剂则仅在雌性模型中延长了生存期并降低了肿瘤浸润粒系髓系抑制细胞中一氧化氮合酶2的表达—在雄性模型中，无论激动还是阻断，均未产生任何效果。

研究人员在人类样本中验证了这一模式，女性胶质母细胞瘤患者的肿瘤活检组织中，粒系髓系抑制细胞的GABA浓度及其受体水平均显著高于男性患者。女性患者来源的免疫细胞富集了GABA相关转录特征，与实验室模型中的代谢重编程路径高度吻合。这意味着，从基础机制到临床样本，这条仅存在于女性体内的GABA-GABBR-NOS2信号轴得到了多维度的交叉印证。

这项研究的直接启示在于：针对胶质母细胞瘤的免疫干预策略或许不能再“男女通用”。长期以来，肿瘤免疫治疗的设计往往忽略性别作为生物学变量，而该研究明确指出，GABA受体拮抗剂仅在女性模型中有效。研究者表示，她正在进一步探索两性粒系髓系抑制细胞代谢差异的深层分子基础，以期发现更多可用于性别分层治疗的药物靶点。值得关注的是，髓系抑制细胞在肺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种实体瘤中均发挥重要的免疫抑制功能，靶向GABA通路的策略一旦成熟，其应用范围可能远远超出脑肿瘤领域。

女性约占胶质母细胞瘤患者总数的百分之四十，但长期以来针对这一群体的特异性治疗策略几乎空白。这项研究不仅填补了认知层面的空白，更将性别生物学从“背景差异”提升至“治疗靶点”的高度。从观察到理解，从现象到机制，当科学家终于读懂肿瘤在男女体内“各怀鬼胎”的免疫语言，个体化治疗的下一站，或许就从这条GABA铺就的性别小径开始。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Pathak, A., Sravya, P., Colon, B. et al. GABA signaling activation drives glioblastoma progression in female mice through myeloid-derived suppressor cells. Nat Cancer (2026). doi：10.1038/s43018-026-01192-5