青光眼是导致不可逆盲态（blindness）的主要原因之一。对于药物治疗反应不佳的患者，青光眼滤过手术（GFS）是降低眼压（IOP）的主要干预措施。然而，术后瘢痕形成常导致手术失败。

2026年5月31日，安徽医科大学查晓军，李宁，上海交通大学柯碧莲和Wenjun Hu共同通讯在Cell Death & Differentiation在线发表题为“LGALS1-CD276 Paracrine axis between tumor and endothelial cells promotes tumor angiogenesis and progression in bladder cancer”的研究论文。该研究确定了RNA去甲基酶ALKBH5是通过N6-甲基腺苷（m⁶A）修饰的表观转录组机制调控青光眼滤过术后纤维化重塑的关键因子。在人类患者和兔模型中，通过眼前段光学相干断层扫描血管成像（AS-OCTA）和超声生物显微镜（UBM）测量，观察到血管灌注增加和滤过泡高度降低与眼压升高相关。免疫组织化学和单细胞RNA测序显示，在瘢痕组织内的血管内皮细胞（VECs）中ALKBH5表达上调。

在体外实验中，人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中敲低ALKBH5会抑制其增殖、迁移和毛细血管形成能力，而过表达则增强这些过程。与人眼Tenon囊成纤维细胞（HTFs）的共培养实验表明，ALKBH5促进成纤维细胞迁移和胶原蛋白表达。在体内实验中，兔青光眼滤过手术模型和Alkbh5基因缺陷小鼠显示，ALKBH5驱动血管生成和胶原沉积，从而加速纤维化。通过MeRIP-seq和RNA-seq分析，作者鉴定出NLRP3是ALKBH5的下游靶标。ALKBH5去除NLRP3 mRNA上的m⁶A修饰，阻止YTHDF2介导的降解，从而稳定NLRP3的表达。这些发现揭示了ALKBH5-YTHDF2-NLRP3轴是青光眼滤过手术诱导纤维化的重要通路，提示靶向血管内皮细胞中的这一表观转录组机制可能改善手术预后。

青光眼是一种慢性、进行性眼部疾病，其特征为视神经损伤及视野缺损，是全球范围内导致不可逆性盲态的首要原因之一。目前，全球有超过7000万例青光眼患者，其中约10%的病例进展为双侧盲态。预计到2040年，全球青光眼患病率将超过1亿例。降低眼内压（IOP）目前仍是管理青光眼的唯一有效策略，具体方法包括药物治疗、激光治疗和手术。其中，青光眼滤过手术（GFS）是治疗耐药性青光眼的主要手段。该手术通过在眼前房与结膜下间隙之间建立人工引流通道来降低眼内压。然而，术后滤过通道的瘢痕形成会损害手术的长期疗效。尽管临床上常用丝裂霉素C和5-氟尿嘧啶等抗纤维化药物来减轻纤维化，但术后年失败率仍高达10%，这主要归因于以异常血管生成和细胞外基质沉积为特征的过度伤口愈合反应。此外，这些药物可能导致广泛的细胞死亡，进而引起滤过泡渗漏、低眼压和眼内炎，所有这些并发症均对视力构成严重威胁。因此，阐明驱动术后瘢痕形成的分子机制，并确定更安全、更精确的治疗靶点，是临床上尚未满足的需求。

RNA修饰是指对RNA碱基和核糖进行的化学修饰，这种修饰显著影响基因表达调控。在原核生物和真核生物中，已鉴定出超过170种不同的RNA修饰类型。N6-甲基腺苷（m⁶A）是真核生物中一种常见的RNA修饰，以其在转录后调控中的关键作用而闻名。m⁶A的动态调控由“写入器”（催化腺苷甲基化）、“擦除器”（去除甲基基团）和“读取器”（结合m⁶A标记）共同控制。这一可逆过程影响RNA代谢，包括翻译、剪接、核输出、降解以及RNA-蛋白质相互作用。m⁶A修饰对于胚胎发育、造血作用、神经系统疾病、癌症进展和代谢性疾病等生物过程至关重要。新兴证据也表明m⁶A调控参与纤维化重塑和病理性伤口愈合。Ma等人报道，增加甲基转移酶样蛋白3（METTL3）的表达可减轻玻璃体视网膜纤维化。类似地，alkB同源物5（ALKBH5）通过影响巨噬细胞向肌成纤维细胞的转化而与心脏纤维化相关。相反，Wang等人报道METTL3促进了视网膜下纤维化疾病的进展。总体而言，这些发现强调了m⁶A调控因子在纤维化疾病中具有背景依赖性和细胞类型特异性的作用。然而，m⁶A介导的转录后调控是否参与青光眼术后滤过通道瘢痕形成尚不清楚。

图1.全文总结图（摘自Cell Death & Differentiation ）

在本研究中，作者确定ALKBH5是青光眼滤过手术（GFS）后过度纤维化的重要促进因子。作者在多种模型中验证了这一发现，包括临床标本、基于内皮细胞的体外系统、兔模型以及Alkbh5⁻/⁻小鼠模型。作者证明，血管内皮细胞（VECs）中ALKBH5表达增加，会降低核苷酸结合寡聚化结构域样受体含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）mRNA的m⁶A甲基化水平，减少其被YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白2（YTHDF2）识别，从而稳定NLRP3转录本。该机制促进了血管生成和胶原蛋白沉积，将内皮细胞炎症小体激活与滤过泡微环境中的纤维化重塑联系起来。作者的发现确立了ALKBH5-YTHDF2-NLRP3轴作为一种先前未被认识的表观转录组机制，该机制导致青光眼滤过手术（GFS）后的病理性瘢痕形成，并为改善手术长期疗效提供了潜在的治疗途径。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01772-z