脓毒症相关性肝损伤（SLI）发生率超30%，合并急性肝功能障碍的脓毒症患者死亡率可突破60%，目前临床上仍缺乏针对性的有效干预靶点与治疗策略。肝脏巨噬细胞（Kupffer细胞和单核源性巨噬细胞）是调控肝脏炎症与代谢稳态的核心细胞，其极化状态与代谢重编程直接决定脓毒症肝损伤的进展。

2026年6月9日，广州医科大学徐益鸣、陈亦欣团队联合南方医科大学毕惠嫦团队，在代谢领域权威期刊Metabolism发表研究成果，系统证实巨噬细胞高表达的GPR84是驱动脓毒症肝损伤的关键分子，并完整解析了GPR84-cAMP-PKA-PPARα信号轴调控巨噬细胞免疫代谢与极化的双重机制，为脓毒症肝损伤提供了全新的治疗靶点与理论支撑。

研究团队整合11套临床转录组数据并结合患者样本验证，发现脓毒症合并肝损伤（SLI）患者的外周血GPR84表达显著异常升高，证明GPR84表达水平与肝损伤严重程度密切相关。在LPS/D-半乳糖胺诱导的小鼠脓毒症肝损伤模型中，肝脏GPR84及其内源性配体月桂酸水平均上调。单细胞测序分析进一步明确肝脏巨噬细胞（包括驻留Kupffer和单核来源巨噬细胞）是GPR84参与脓毒症肝损伤疾病进程的核心功能细胞群。

研究人员分别借助巨噬细胞靶向的腺相关病毒敲低技术和GPR84拮抗剂PBI-4050开展体内干预。结果显示，抑制GPR84可明显改善肝脏病理损伤，降低肝功能指标与促炎因子水平，并伴有肝脏脂质毒性的缓解。体外实验进一步表明，GPR84抑制能够阻碍M1型巨噬细胞激活，促进M1向M2的表型转换过程，有效缓解炎症反应。转录组分析提示，GPR84缺失可显著激活脂质代谢与PPAR信号通路。机制实验证实，GPR84主要靶向调控PPARα，对PPARγ和PPARβ无明显作用。相较于脓毒症急性肝损伤肝脏的代谢障碍和脂质累积状态，阻断GPR84可PPARα依赖性的恢复巨噬细胞脂肪酸代谢，减少氧化应激损伤，保持能量代谢稳态。利用PPARα敲除小鼠进行功能回补，证实PPARα是GPR84发挥生物学功能的必需下游分子。

该研究进一步拆解了GPR84调控PPARα的双重分子机制。作为Gi偶联受体，GPR84激活会抑制腺苷酸环化酶活性，下调细胞内cAMP水平。实验证实，抑制GPR84可逆转这一过程，恢复cAMP-PKA信号通路活性：一方面，活化的PKA促使转录因子CREB入核，直接结合PPARα启动子区，从转录水平上调PPARα表达；另一方面，PKA可直接介导PPARα蛋白Ser179和Thr200位点磷酸化，促进PPARα核转位并增强其转录活性。研究通过质谱鉴定、定点突变和荧光素酶报告基因等一系列实验，证实这两个磷酸化位点是PPARα发挥抗炎、代谢调控功能的关键。上述两条通路形成正向环路，共同放大PPARα的生物学效应。

综上，该研究完整勾勒出了脓毒症肝损伤中全新的调控通路：脓毒症发生后，肝脏内中链脂肪酸（月桂酸）累积并激活巨噬细胞表面GPR84受体，抑制cAMP-PKA-CREB信号，同时阻断PPARα转录和蛋白磷酸化修饰；双重抑制作用导致PPARα通路失活，巨噬细胞脂质代谢紊乱，M1型促炎表型占优，大量炎症因子释放，最终加剧肝脏炎症与急性损伤。而靶向阻断GPR84可同时从转录调控和蛋白翻译后修饰两个层面重启PPARα通路，重塑巨噬细胞免疫代谢表型，实现肝脏保护。

本研究立足临床问题，从临床样本、动物模型、细胞功能到分子机制完成了完整的闭环验证，首次阐明了GPR84在脓毒症相关性肝损伤中的致病作用，揭示了GPR84-cAMP-PKA-PPARα免疫代谢调控轴。该成果不仅丰富了GPR家族受体、核受体PPARα在炎症代谢领域的功能认知，也证明GPR84是脓毒症肝损伤极具潜力的药物靶点。

本研究由广州医科大学徐益鸣、南方医科大学毕惠嫦和广州医科大学陈亦欣共同通讯；第一作者为广州医科大学陈亦欣、南方医科大学周艳莹和英国爱丁堡大学（原广州医科大学博士生）郭帅。