胰腺神经内分泌肿瘤（panNETs）是胰腺神经内分泌肿瘤中分化良好的主要亚型（2019版WHO分级为1～3级），其发病率较高，恶性风险也远超以往认知。多数胰腺神经内分泌肿瘤初诊时已处于晚期，常伴随远处转移，尤以肝转移最为常见；发生远处转移的患者中位总生存期仅18个月，Ⅳ期患者5年总生存率为53.59%。

手术切除仍是胰腺神经内分泌肿瘤的首选治疗方案，但术后复发率仍可达20%～40%，复发高峰多在术后2年左右。对于无法手术的晚期或广泛转移患者，替莫唑胺（TMZ）是标准一线化疗药物，可通过烷基化DNA破坏关键细胞过程，导致复制障碍并引发细胞死亡。

然而，相当一部分胰腺神经内分泌肿瘤患者对替莫唑胺应答不佳，客观缓解率仅为34%，且长期用药易产生耐药性。其主要耐药机制与DNA修复通路相关，其中O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）发挥关键作用，可修复替莫唑胺造成的DNA损伤。在胶质母细胞瘤中，MGMT启动子甲基化可抑制MGMT表达，与替莫唑胺更好的治疗应答相关，已成为制定临床治疗方案的常规参考指标。

临床研究显示，在胰腺神经内分泌肿瘤中，替莫唑胺联合卡培他滨的CAPTEM方案，较替莫唑胺单药显著延长晚期患者无进展生存期，且MGMT表达缺失与更高的客观缓解率相关。但在胰腺神经内分泌肿瘤患者中，MGMT启动子甲基化与MGMT表达并无明确关联，其在该病中的确切作用仍不清晰。

该团队前期研究已证实，MGMT不仅介导替莫唑胺耐药，还可作为癌基因降低胰腺神经内分泌肿瘤患者对替莫唑胺的治疗敏感性。此外，替莫唑胺还存在明显的毒性风险，23.7%的患者会出现严重不良反应。长期使用可能引发骨髓毒性及继发性血液系统恶性肿瘤，即便初始治疗有效，通常也不建议长期应用，因此对相关风险的严格管控至关重要。

图1LOTR纳米颗粒系统用于panNET治疗示意图（摘自ACS Nano）

基于以往研究，高效调控DNA修复酶MGMT是大幅提升治疗效果的可行策略。其中，RNA治疗（主要包括RNA干扰、mRNA、miRNA治疗等）可调控基因表达或干扰转录后过程，为遗传病、肿瘤、病毒感染等多种疾病提供了新型治疗手段，相关研究亦多次获得诺贝尔奖。

但RNA分子稳定性差，在体内外易被降解，因此递送系统对其临床实际应用至关重要。在众多递送系统中，脂质纳米粒（LNPs）被公认为最具应用前景的递送载体之一，Moderna与辉瑞采用的两类脂质纳米粒已助力全球数十亿人应对新冠疫情。目前研究者仍在持续开发功能更丰富的脂质纳米粒，包括靶向特定器官或细胞、热稳定性优化、免疫佐剂功能等，以进一步提升疾病治疗效果。

综上，该研究设计了奥曲肽修饰的脂质纳米粒，同时包载替莫唑胺与MGMT-siRNA，构建为LOTR递送系统，旨在实现以下目标：1）利用脂质纳米粒保护siRNA不被降解，并同步包载替莫唑胺以实现协同增效治疗；2）通过奥曲肽特异性靶向胰腺神经内分泌肿瘤表面的生长抑素受体（SSTR），提升递送效率；3）利用MGMT-siRNA抑制DNA修复酶表达，在显著增强替莫唑胺疗效的同时逆转其耐药性。

该研究引入了DNA修复酶抑制策略，不仅为解决胰腺神经内分泌肿瘤的临床治疗难题提供新思路，也为将RNA治疗应用于解决临床现有药物困境提供启发。

参考消息：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c21452