三阴性乳腺癌（TNBC）是一种高度侵袭且分子异质性强的亚型，预后较差，骨转移是导致患者死亡率的主要原因。骨微环境为肿瘤转移提供了适宜的微生态位，其中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）等髓系细胞在骨转移龛中大量浸润，通过TAMs分泌的IL-10/ TGF-β抑制T细胞功能，以及MDSCs通过精氨酸酶-1消耗T细胞必需营养物质等方式构建免疫抑制微环境。

此外，肿瘤来源的核因子κB配体受体激活因子（RANKL）通过NF-κB信号激活破骨细胞生成，诱导病理性骨吸收。这一过程释放了骨基质生长因子，进一步促进肿瘤增殖和转移进展，从而形成自我放大的恶性循环。

破骨细胞和免疫抑制TAM源自单核细胞前体，其分化由重叠的转录调控基因控制。靶向这些关键基因可以同时抑制破骨细胞生成和TAM介导的免疫抑制，从而抑制骨转移的进展。

对单核来源细胞谱系的转录组分析显示，髓系细胞触发受体2（TREM2）是核心调控因子：它通过NFATc1依赖的NF-κB激活调控破骨细胞生成，并通过激活SYK/CEBPα轴与STAT3/RORγ通路驱动免疫抑制型TAMs极化。上述过程形成自我强化的恶性循环：破骨细胞介导的骨吸收释放基质中储存的TGF-β，进而扩增免疫抑制型TAMs群体；而TAMs来源的IL-10又会抑制T细胞浸润。

这种免疫抑制使肿瘤细胞高表达RANKL，将免疫逃逸与骨溶解进展在转移龛中耦联起来。因此，由TREM2介导的免疫抑制–骨溶解级联反应可为肿瘤细胞构建免疫逃逸庇护所，进而造成严峻的治疗困境。

尽管TREM2抑制在TNBC骨转移中的临床转化仍难以实现，这仍然存在三个相互限制的障碍。因此，目前尚无任何平台能够同时克服肿瘤异质性、实现髓系选择性基因沉默，并限制治疗作用于骨转移。与抗体及大分子配体相比，小分子多肽具有更优异的组织穿透能力，是穿越物理屏障型骨转移微环境的理想候选载体。

然而，多数已报道的多肽或配体基纳米载体依赖预设肿瘤受体，而这类受体在三阴性乳腺癌中常缺失或呈异质性表达，导致靶向精准度不足。为突破这一局限，研究采用噬菌体展示技术，在不预设受体表达的前提下无偏向性地从头筛选肿瘤归巢多肽。除肿瘤定位外，对髓系亚群的选择性调控是实现高效TREM2沉默的关键。

经改造的低内毒素大肠杆菌BL21（ΔmsbB）来源外膜囊泡（OMVs）可通过Toll样受体4（TLR4）天然倾向于被单核/巨噬细胞摄取，在髓系靶向方面较合成纳米颗粒具备天然优势。但现有OMV基系统缺乏肿瘤归巢能力，全身给药后主要被肝脏与脾脏截留，难以抵达骨转移灶并存在脱靶免疫激活风险。

为实现精准空间调控，研究引入pH响应型聚（2-乙基-2-恶唑啉）（PEOz）屏蔽层，使其在生理条件下遮蔽OMV，而在酸性肿瘤微环境中解离，从而将髓系调控作用限定于转移龛内。

针对TNBC骨转移的层级靶向策略示意图（摘自Advanced Science）

基于以上思路，研究构建了一种层级靶向纳米递送系统（siTREM2@ETP-PEOz-OMVs），将噬菌体展示筛选得到的三阴性乳腺癌归巢多肽ETP（E0771靶向肽，序列GTNWSIHENNM）与髓系选择性OMV相结合。ETP偶联于载siTREM2的OMV表面的DSPE-PEOz，可在转移龛中经酸性触发暴露，实现精准肿瘤结合与OMV释放。

这种序贯靶向策略可在骨浸润髓系细胞中高效沉默TREM2，促使TAMs向促炎表型复极化，增强CD4⁺与CD8⁺T细胞浸润，并抑制破骨细胞生成，从而瓦解驱动三阴性乳腺癌骨转移的免疫抑制–骨溶解级联反应。本研究为克服靶点缺失型转移癌的肿瘤异质性与免疫耐药提供了可转化的新范式。