肺损伤后的修复依赖于上皮祖细胞群的协同激活与分化。当这一再生程序失调时，上皮可塑性会转向不良适应性重塑，最终导致慢性组织瘢痕形成。此类不良修复反应是重症肺部疾病的典型特征。这类疾病的一个突出病理表现是：基底细胞（BCs）异常扩增并异位出现在远端肺泡区，形成非典型上皮结构，与再生障碍及进行性纤维化密切相关。

近期单细胞分析揭示，基底细胞群存在高度异质性，并鉴定出持续存在于纤维化微环境中的过渡祖细胞状态，且与不良临床预后相关。其中，CD66c⁺基底细胞是纤维化肺组织中扩增的特征性基底细胞亚群，在功能上与肌成纤维细胞激活及细胞外基质沉积密切相关。

近期两项研究分别在IPF肺组织中报道了CD66c⁺基底细胞，将其命名为分泌型起始基底细胞（SPBs）或B簇细胞，两类细胞群转录谱高度重叠。尽管取得上述进展，CD66c⁺基底细胞的发育来源及其形成的调控机制仍不明确。

ERBB4信号已被证实参与肺损伤与纤维化过程，NRG1‑ERBB4轴激活在损伤小鼠肺中发挥抗纤维化与细胞保护作用。然而，ERBB4是否参与维持上皮谱系稳定性、或调控CD66c⁺基底细胞形成，目前尚不清楚。已有研究在多种实验模型中提出，多种上皮细胞来源均可能参与异位基底细胞的产生。

但物种差异及体内微环境的复杂性为机制解析带来挑战。人类IPF与ARDS组织的研究提示，AT2细胞可参与异常基底化，凸显了构建人源化研究模型以解析上述过程的必要性。

类器官技术提供了一个简化体系，可在限定条件下模拟上皮细胞动态变化。人远端肺类器官（DLOs）保留了远端上皮细胞的多样性与谱系潜能，能够在人源化背景下分析上皮细胞的自主命运决定，这是体内实验难以实现的。本研究利用DLOs重现CD66c⁺基底细胞的产生过程并解析其谱系来源。

通过整合单细胞转录组分析、功能实验与药物干预，研究证实CD66c⁺基底细胞可来源于多种上皮细胞，并呈现促纤维化特征。此外，研究发现ERBB4信号是关键通路，可通过抑制病理性基底细胞转化，稳定分泌细胞与AT2细胞的表型。

综上，本研究揭示了重症肺损伤过程中的上皮可塑性机制，并提示ERBB4可作为潜在治疗靶点，用于抑制肺组织不良适应性重塑。